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sábado, 10 de julio de 2021

En brazos de Morfeo


En el artículo anterior me ocupé de las relaciones históricas entre cafeína, nicotina y opio, este último obtenido de la adormidera, Papaver somniferum. Los productos de la adormidera, sobre todo el opio, un alcaloide narcotizante extraído del látex de sus frutos, han sido recolectados y apreciados desde tiempos prehistóricos.

Como testimonia su uso por los sumerios hace cinco mil años, el uso del opio como somnífero y calmante es muy antiguo. Los chinos la han utilizado al menos desde el siglo X como sedante. Los árabes también la utilizaban con profusión en el siglo XI. En Europa se ha utilizado como medicina, pero sólo a partir del siglo XVII se desarrolló la costumbre de fumar opio, junto con la de fumar tabaco, incluso muchos personajes célebres y de la cultura lo hacían, o bebían una bebida a base de opio, el láudano.

El láudano, se usaba como si tal cosa para aliviar cualquier tipo de dolor, desde el dolor provocado por la salida de los dientes en los niños a los típicos dolores producidos por el cáncer y otras enfermedades terminales; para adormecer, para la ansiedad, para el tratamiento de la diarrea (prescripción que aún sigue teniendo en algunos casos) y para eliminar la tos en todo tipo de procesos, desde una simple gripe a una tuberculosis.

El principio más activo del láudano es la morfina, aunque también incluye cantidades menores de codeína y de narcotina, aunque existía una versión de láudano sin narcotina, una molécula que, a pesar de su nombre, no tiene propiedades narcóticas, y sólo provoca molestias estomacales y vómitos.

El láudano se consideraba como el medicamento más importante de todos los que existían en la farmacopea europea durante la segunda mitad del siglo XIX y principios del XX. Hasta 1925, en España se vendía en las boticas al precio de 30 céntimos por gramo.

Conocidas las cualidades del opio, el desarrollo de la química orgánica a partir del siglo XIX permitió poderosos avances en el conocimiento de los principios activos de muchos productos naturales ahora incorporados de pleno derecho a la Farmacología.

Como consecuencia de su metabolismo, las plantas producen metabolitos primarios (como hidratos o proteínas que utilizan para su crecimiento y desarrollo,) y metabolitos secundarios que emplean con diferentes fines, principalmente como mecanismos químicos de defensa frente a herbívoros. Se llaman alcaloides los metabolitos secundarios de las plantas sintetizados a partir de aminoácidos, y que, por lo tanto, son nitrogenados.

Incluso a bajas dosis, la mayoría de los alcaloides poseen acción fisiológica intensa en los animales con efectos psicoactivos, por lo que se emplean mucho para tratar problemas mentales y calmar el dolor. Ejemplos conocidos son la cocaína, la nicotina, la atropina, la colchicina, la quinina, la cafeína, la estricnina y la morfina.

El opio contiene veinticuatro alcaloides diferentes, lo que le convierte en todo un arsenal de potencial uso farmacológico. El alcaloide más abundante, la morfina, constituye alrededor del 10 % del extracto de opio crudo, una secreción seca y pegajosa de la cápsula de la adormidera. En 1803 un boticario alemán, Friedrich Serturner, fue el primero en aislar morfina pura de ese látex de adormidera. Al compuesto que obtuvo le llamó morfina, en honor a Morfeo, el dios romano de los sueños. La morfina es un narcótico, una molécula que adormece los sentidos (eliminando así el dolor) e induce el sueño.

Una intensa investigación química siguió al descubrimiento de Serturner, pero la estructura química de la morfina no se determinó hasta 1925. Este retraso de 122 años no debe considerarse improductivo. Por el contrario, los químicos orgánicos consideran que el desciframiento real de la estructura de la morfina ha sido tan beneficioso para la humanidad como los conocidos efectos analgésicos de esta molécula, porque debido al trabajo realizado sobre la composición de la morfina, se han deducido estructuras de otros compuestos importantes y la química orgánica tuvo un impulso sin precedentes.

Los métodos clásicos de determinación de la estructura, los nuevos procedimientos de laboratorio, la comprensión de la naturaleza tridimensional de los compuestos de carbono y las nuevas técnicas sintéticas fueron solo algunos de los resultados de la resolución del maratón de acertijos químicos desencadenado por el deseo de desentrañar la estructura molecular de la morfina.

Hoy en día, la morfina y sus compuestos relacionados siguen siendo los analgésicos más eficaces que se conocen. Desgraciadamente, el efecto calmante o analgésico trae consigo una fuerte adicción. Su amplio uso en la Guerra de Secesión, por ejemplo, dejó unas 400 000 víctimas adictas a la morfina, una adicción que pasó a conocerse como la “enfermedad del soldado”, ya que fue el analgésico de preferencia desde su venta como alcaloide aislado del opio.

La codeína, un compuesto similar que se encuentra también en el opio, pero en cantidades mucho más pequeñas (alrededor del 0,3 al 2 %), es menos adictiva, pero también es un analgésico menos potente. La diferencia de estructura es muy pequeña; la codeína tiene un CH3O que reemplaza al HO en la posición que muestra el círculo verde en la estructura de abajo.



Estructura de la morfina, de la codeína y de la heroína. Las flechas rojas indican dónde el CH3CO ha reemplazado a los H en los dos HO de la morfina, produciendo heroína.

Cuando los químicos orgánicos lograron reemplazar los hidrógenos (H) de los dos grupos OH de la morfina con grupos acetilo (CH3CO), el producto obtenido resultó ser, sin embargo, un asunto diferente. La diacetilmorfina, nombre técnico de esta droga, fue sintetizada en 1874 por el químico Alder Wright, en el St. Mary’s Hospital Medical School de Londres, pero, a pesar de comprobar su capacidad para disminuir la presión arterial y la frecuencia respiratoria, el nuevo agente no despertó el suficiente interés clínico, aun cuando, en los siguientes años, se demostró, en pacientes tuberculosos, que calmaba la tos y facilitaba el sueño.

Finalmente, Heinrich Dreser, investigador de la compañía farmacéutica Friedrich Bayer & Co., se interesó por la diacetilmorfina, a la que consideró más potente para el alivio del dolor y con un perfil de seguridad más aceptable que la morfina. En 1895 Bayer logró su producción industrial, y comenzó a comercializarla en 1898 únicamente para calmar la tos. Dreser describió este fármaco como una “droga heroica”, por lo que el nombre comercial adoptado por Bayer fue “Heroína”. Este fármaco adquirió un rápido éxito comercial, y pasó a ser utilizado en todo el mundo, especialmente como antitusígeno.

Al principio, los resultados parecían prometedores. La diacetilmorfina era un narcótico aún más poderoso que la morfina, tan eficaz que se podían administrar dosis extremadamente bajas. Pero su eficacia enmascaraba un problema importante: resultó ser una de las sustancias adictivas más poderosas que se conocen.

Los efectos fisiológicos de la morfina y la heroína son los mismos; dentro del cerebro, los grupos diacetilo de la heroína se vuelven a convertir en los grupos OH originales de la morfina. Pero la molécula de heroína se transporta más fácilmente a través de la barrera hematoencefálica que la morfina, lo que produce la euforia rápida e intensa que los que se vuelven adictos.

La heroína de Bayer, que inicialmente se pensó que estaba libre de los efectos secundarios comunes de la morfina como náuseas y estreñimiento y, por lo tanto, se asumió que también estaba libre de adicción, se comercializó como un antitusígeno y un remedio para los dolores de cabeza, el asma, el enfisema e incluso la tuberculosis.

Anuncio de jarabe Bayer de Heroína publicado en la prensa española en 1912. 


Cuando los efectos secundarios de su "súper aspirina" se hicieron obvios, Bayer dejó de publicitarla sin hacer ruido. Cuando las patentes originales que poseía Bayer del ácido acetilsalicílico expiraron en 1917 y otras compañías comenzaron a producir aspirina, Bayer presentó una demanda por incumplimiento de los derechos de autor sobre el nombre. No es sorprendente que Bayer nunca haya presentado una demanda por violación de los derechos de autor del nombre comercial de heroína para la diacetilmorfina.

La mayoría de los países prohíben ahora la importación, fabricación o posesión de heroína. Pero esto ha hecho poco para detener el comercio ilegal de esta molécula. Los laboratorios clandestinos que se establecen para fabricar heroína a partir de morfina a menudo tienen problemas importantes para deshacerse del ácido acético, uno de los productos secundarios de la reacción de acilación. El ácido acético tiene un olor muy característico, el del vinagre, que es una solución al 4% de este ácido. Este olor a menudo alerta a fuerzas policiales sobre la existencia de un fabricante ilegal de heroína. Los perros policías especialmente entrenados pueden detectar leves rastros de olor a vinagre por debajo del nivel de sensibilidad humana.

La investigación de por qué la morfina y los alcaloides similares son analgésicos tan eficaces sugiere que la morfina no interfiere con las señales nerviosas del cerebro. En cambio, modifica selectivamente la forma en que el cerebro recibe estos mensajes, es decir, cómo el cerebro percibe el dolor. La morfina imita la acción de las endorfinas, compuestos que se encuentran en concentraciones muy bajas en el cerebro que sirven como analgésicos naturales cuya concentración aumenta en momentos de estrés.

Como hacen la heroína y la morfina, la metadona, un analgésico muy potente sintetizado en laboratorio, deprime el sistema nervioso, pero no produce la somnolencia ni la euforia asociadas con los opiáceos. Sin embargo, la metadona sigue siendo adictiva. La dependencia de la heroína puede transferirse a la dependencia de la metadona, pero si éste es un método razonable para lidiar con los problemas asociados con la adicción a la heroína es todavía objeto de un intenso debate habida cuenta los múltiples problemas médicos asociados a su dependencia. © Manuel Peinado Lorca. @mpeinadolorca