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| Imagen de Niklas Elmehed/Nobel. |
Como cada primera semana de
octubre se ha anunciado el Premio Nobel de Química. El de este año, otorgado a los
químicos Henri Kagan (francés) y Kenso Soai (japonés), ha reconocido sus sofisticadas
investigaciones sobre "síntesis orgánica asimétrica", un tema que
hubiera encantado a Luis Pasteur, como recordarán (a menos vagamente) quienes hayan
leído el artículo
que le dediqué al genial investigador francés. Como sospecho que para la
mayoría de la gente, las tres palabras "síntesis orgánica asimétrica"
probablemente provoquen un "¿de qué va la cosa?", será mejor que
aclaremos algunas dudas. Procedo ahora refrescar las memorias, entre otras la
mía.
En 1848, mucho antes de
convertirse en el sabio de los libros de texto, Louis Pasteur estudiaba unas
sales derivadas del ácido tartárico. El ácido tartárico era una sustancia
conocida desde hacía siglos porque aparecía adherida a las paredes de las cubas
de vino. El ácido tartárico puro había sido aislado de este sedimento en 1769
por el químico sueco Carl Wilhelm Scheele; en 1832 el francés Jean Baptiste
Biot descubrió que el compuesto rota el plano de la luz polarizada.
¿Otra vez un «¿de qué va la
cosa?» Bien, regresemos al siglo XVII, cuando el físico holandés Christiaan
Huygens hizo una interesante observación. Una forma transparente de calcita
(carbonato de calcio) era capaz de actuar como una especie de filtro de luz,
permitiendo que solo los rayos de luz que vibraban en un plano la atravesaran.
Se decía que la luz resultante estaba «polarizada en un plano».
En 1815, Biot descubrió que
el plano de polarización giraba cuando la luz atravesaba una solución de
ciertas sustancias como el alcanfor o el azúcar. Se diseñó un instrumento
llamado polarímetro para medir el grado de rotación, una medición que luego
podía usarse para identificar una sustancia. La adulteración del azúcar con
sustancias más baratas, como la tiza, era común en aquella época, y el
polarímetro pronto demostró su valía al identificar a los productores tramposos.
Biot también había demostrado que el ácido tartárico era dextrorrotatorio, es
decir, que rotaba el plano de la luz polarizada hacia la derecha. Se dijo que
era ópticamente activo.
A principios del siglo XIX,
la producción de ácido tartárico a partir de sedimentos de vino se había
convertido en una industria importante, debido a que este ácido formado durante
la fermentación del mosto aportaba un sabor ácido a alimentos y bebidas, y
también era útil en la industria del curtido de cuero. En 1819, Paul Kestner,
un fabricante francés, sobrecalentó una muestra de ácido tartárico y produjo
una sustancia con la misma composición química que la original, ¡pero que no
rotaba el plano de la luz polarizada! Dado que esta muestra también provenía de
residuos de vino, se la denominó «ácido racémico», derivado del latín «racemus»,
que significa «racimo de uvas».
Pasteur estaba intrigado por
los ácidos racémico y tartárico. ¿Cómo podían dos sustancias con la misma
composición química comportarse de manera diferente al ser expuestas a un haz
de luz polarizada? Intrigado, tomó un microscopio para examinar los cristales
de ambos ácidos. Observó algo extraordinario. Mientras que todos los cristales
de ácido tartárico eran idénticos, los de ácido racémico se presentaban en dos
versiones que resultaron ser imágenes especulares una de la otra. Usando unas
pizas y mucha paciencia, Pasteur separó cuidadosamente los cristales de ácido
racémico en dos grupos y preparó una solución de cada uno. Al colocar las
muestras en un polarímetro, descubrió que cada una rotaba el plano de la luz
polarizada en la misma cantidad, ¡pero en direcciones opuestas! La versión
dextrógira resultó ser idéntica al ácido tartárico.
(A) Cristales hemiédricos de tartratos dobles de sodio y amonio. (B) estructuras químicas de ácidos tartáricos enantioméricos. Pasteur describió la faceta (en rojo) que permite visualizar las imágenes especulares de los cristales. (C) El ibuprofeno, al igual que otros derivados de 2-arilpropionato (incluyendo ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, etc.), contiene un carbono quiral en la posición α (alfa-) del propionato.
Pasteur llegó entonces a una
brillante conclusión. Dado que el efecto sobre la luz polarizada se observó en la
solución, donde ya no había cristales, sugirió que no solo los cristales, sino
también las moléculas que los componían debían ser imágenes especulares entre
sí. Pasteur también sabía que existían sustancias, como el agua y el alcohol,
que no afectaban al plano de la luz polarizada.
Como en aquel entonces se
sabía poco sobre la estructura molecular, lo único que Pasteur pudo proponer
fue que algunas moléculas debían ser simétricas y, por lo tanto, idénticas a
sus imágenes especulares, impidiendo así la rotación de la luz polarizada.
Otras, como el ácido tartárico, eran “quirales”; la palabra "quiral"
procede del griego cheir, mano. Y es una palabra magnífica porque
explica de inmediato el problema. Tus manos son casi idénticas. Tienen cinco
dedos, nudillos, uñas y un pulgar colocado aproximadamente en el mismo sitio.
Pero no son superponibles. No puede colocarse un guante derecho en la mano
izquierda sin experimentar notables dificultades sociales (parecerás tonto) y
anatómicas. Algo parecido ocurre con algunas moléculas.
Tras separar las formas
dextrógira y levógira del ácido tartárico, Pasteur descubrió que el moho Penicillium
glaucum las destruía a ritmos diferentes. Evidentemente, las versiones
levógira y dextrógira, denominadas «enantiómeros» por los químicos, presentaban
actividades biológicas distintas. Posteriormente, Pasteur analizó diversas
sustancias químicas aisladas de sistemas vivos y concluyó que «la mayoría de
los productos orgánicos naturales, los productos esenciales de la vida, son
asimétricos y poseen tal asimetría que no se pueden superponer a sus imágenes».
¿Por qué debería importarnos
todo esto? Porque el cuerpo vivo es un entorno altamente quiral. Los
aminoácidos y carbohidratos que forman parte integral de nuestras proteínas y
ácidos nucleicos son quirales, lo que significa que pueden existir en formas especulares
no superponibles. Sin embargo, por regla general, la naturaleza produce solo
una versión.
La síntesis en laboratorio
de fármacos asimétricos produce ambas formas especulares. En general, solo una
de ellas producirá el efecto deseado. Si comparamos las sustancias químicas del
cuerpo con un guante, solo el fármaco con la "quiralidad" adecuada se
ajustará. Por ejemplo, una versión de carvedilol, un betabloqueante utilizado
para tratar enfermedades cardíacas, es cien veces más potente que su imagen
especular. Solo una versión de naproxeno alivia el dolor artrítico, pero la
otra puede dañar el hígado sin proporcionar analgesia.
¿Por qué, entonces, se
administran a los pacientes fármacos cuya mitad de la dosis puede no tener
efecto o incluso ser perjudicial? Porque la separación de las dos formas del
fármaco suele ser técnicamente muy compleja. Pero ¿y si fuera posible
desarrollar síntesis que permitieran la formación únicamente del enantiómero
deseado?
En 2001, William Knowles,
Ryoji Noyori y Barry Sharpless recibieron el Premio Nobel de Química por idear
un proceso que lograba precisamente eso. La clave residía en el uso de un
catalizador que era una combinación de un metal y el único enantiómero de un
compuesto quiral. Cuando se utilizaba dicho catalizador en una reacción que
normalmente produce moléculas tanto levógiras como dextrógiras, una de ellas se
veía favorecida.
Eso tuvo una aplicación
práctica, por ejemplo, en la síntesis de L-dopa, un fármaco para tratar la
enfermedad de Parkinson. La síntesis habitual en aquel entonces producía un par
de enantiómeros, L-dopa y D-dopa, pero solo la versión L era activa en el
tratamiento del Parkinson. Desgraciadamente, ambas producían efectos
secundarios.
La investigación de Knowles
permitió producir L-dopa pura, lo que redujo los efectos secundarios. Benjamin
List y David MacMillan dieron un paso más allá, por el que recibieron el Premio
Nobel de Química en 2021. Desarrollaron catalizadores más fáciles de usar y
producían el enantiómero deseado con mayor rendimiento.
A medida que las compañías
farmacéuticas desarrollaban cada vez más fármacos que requerían formulaciones
de un solo enantiómero, surgió una mayor necesidad de síntesis asimétricas para
producir el enantiómero deseado con un alto rendimiento. Este es el campo en el
que Kagan y Soai han realizado importantes avances.
De forma independiente,
desarrollaron catalizadores que permiten una síntesis asimétrica de alto
rendimiento; en el caso de Soai, ¡un rendimiento sin precedentes del 99,9%!
Esto se debe a que la "reacción de Soai", como se la ha denominado,
es "autocatalítica", lo que significa que la molécula del producto
cataliza su propia producción. Por consiguiente, al principio solo se produce
un pequeño exceso del enantiómero deseado, pero a medida que avanza la
reacción, se forma cada vez más a medida que la molécula se replica. Esto tiene
enormes implicaciones para la industria farmacéutica, ya que permite la
formación de un enantiómero activo puro con un alto rendimiento.
El comité del Nobel también
reconoció que el trabajo de Kagan y Soai podría tener una implicación más
fundamental. Cuando en el laboratorio se realizan reacciones químicas que
pueden dar lugar a dos enantiómeros, el resultado es una mezcla 50-50. ¿Por qué
las reacciones que ocurren en la naturaleza, que en teoría también pueden
producir enantiómeros, terminan produciendo solo uno?
Los aminoácidos en las
proteínas o los componentes de azúcar de los ácidos nucleicos existen solo en
versiones "unilaterales". Esto ha sido un misterio durante mucho
tiempo. El trabajo de Kagan y Soai ha demostrado que, bajo las condiciones
catalíticas adecuadas, un compuesto capaz de producir dos enantiómeros
producirá solo uno. Los Premios Nobel de 2026 dieron en el clavo al
proporcionar herramientas para la síntesis de nuevos compuestos
enantioméricamente puros, en particular fármacos.
A Pasteur le habría encantado.
