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La fotofarmacología promete medicamentos que solo actúan cuando se enciende la luz. |
En 1878, un joven químico alemán llamado Emil Fischer observó que algunas moléculas podían existir en dos formas ligeramente distintas, casi como si fueran dos piezas de un puzle con idénticos componentes, pero ensamblados de manera diferente. Nadie imaginaba entonces que, siglo y medio después, ese fenómeno acabaría inspirando una de las ideas más ambiciosas de la medicina moderna: fabricar medicamentos que permanecieran dormidos hasta que un haz de luz les ordenara despertar.
A primera vista parece un truco
de ilusionismo. Estamos acostumbrados a pensar que un medicamento funciona
igual desde el momento en que entra en nuestro organismo. Si tomamos un
analgésico, un antibiótico o un antidepresivo, sus moléculas viajan por la sangre
sin preguntar adónde deben ir. Llegan al órgano enfermo, sí, pero también al
sano; al tejido donde hacen falta y a otros donde solo provocan efectos
secundarios. Es el precio inevitable de la farmacología clásica: para alcanzar
un objetivo concreto hay que inundar todo el organismo.
La fotofarmacología quiere
cambiar esa regla que parecía inamovible. La idea es tan sugerente que
sorprende que no se le ocurriera antes a nadie. Consiste en incorporar al
medicamento una pequeña pieza química capaz de cambiar de forma cuando recibe
luz. Ese diminuto cambio altera la geometría de la molécula y basta para
convertir un compuesto inactivo en otro plenamente funcional. Es como si una
llave cambiara ligeramente de perfil y, de pronto, encajara en una cerradura
que antes le estaba vedada.
El medicamento puede estar
distribuido por todo el organismo, pero solo actuará allí donde el médico
decida iluminarlo. Dicho así, parece magia. En realidad, es pura química.
Uno de los interruptores
moleculares más utilizados pertenece a una familia de compuestos llamada
azobencenos. Estas moléculas poseen un doble enlace de nitrógeno que puede
adoptar dos configuraciones espaciales distintas. La luz de una determinada
longitud de onda las obliga a pasar de una a otra en una fracción de segundo.
El cambio apenas modifica la composición química, pero transforma profundamente
la forma tridimensional de la molécula. Y en biología la forma lo es casi todo.
Los receptores celulares son extraordinariamente exigentes: una diferencia de
pocas décimas de nanómetro puede significar la diferencia entre activar una
neurona o no hacer absolutamente nada.
La consecuencia resulta
fascinante. El mismo medicamento puede comportarse como una sustancia inerte
mientras permanece a oscuras y convertirse en un potente agente terapéutico en
cuanto recibe un destello de luz.
No deja de ser curioso que la
medicina aspire ahora a imitar uno de los inventos más humildes de nuestra vida
cotidiana: el interruptor eléctrico. Durante más de un siglo hemos
perfeccionado la capacidad de diseñar fármacos cada vez más selectivos. Ahora pretendemos
añadir una nueva dimensión: controlar exactamente cuándo empiezan a actuar y
cuándo dejan de hacerlo.
En cierto modo, la farmacología
siempre ha sido una ciencia espacial. Lo importante era conseguir que la
molécula llegara al órgano adecuado. La fotofarmacología añade la dimensión
temporal. El medicamento ya no solo debe estar en el lugar correcto, sino
activarse exactamente en el momento oportuno. Es difícil exagerar las
implicaciones de este cambio.
Pensemos en un paciente con dolor
crónico. Los analgésicos actuales recorren todo el organismo aunque el dolor se
origine en una pequeña región nerviosa. O imaginemos un enfermo de epilepsia.
Unas pocas neuronas hiperactivas desencadenan la crisis, pero el tratamiento
modifica la actividad eléctrica de millones de células perfectamente sanas.
Algo parecido ocurre en la enfermedad de Parkinson, donde circuitos muy
concretos dejan de funcionar correctamente mientras el resto del cerebro
permanece relativamente intacto.
La posibilidad de actuar
únicamente sobre las neuronas responsables del problema resulta
extraordinariamente seductora. No es extraño que la neurociencia haya abrazado
esta disciplina con entusiasmo.
Durante décadas, los
investigadores han soñado con manipular circuitos neuronales concretos. La
optogenética hizo realidad parte de ese sueño al introducir genes que
convierten determinadas neuronas en sensibles a la luz. Gracias a esa técnica,
hoy es posible activar o silenciar poblaciones específicas de neuronas con una
precisión extraordinaria. El inconveniente es que exige modificar genéticamente
las células mediante terapia génica, algo que complica enormemente su
aplicación clínica.
La fotofarmacología recorre un
camino diferente. No altera el ADN. Cambia únicamente el medicamento. Desde el
punto de vista regulatorio y clínico, esa diferencia puede resultar decisiva.
No es casualidad que uno de los
grandes centros mundiales de esta disciplina se encuentre precisamente en
Barcelona. El laboratorio dirigido por Pau Gorostiza, investigador del
Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) e ICREA, lleva años desarrollando
moléculas capaces de controlar con luz receptores neuronales, canales iónicos y
proteínas implicadas en la transmisión nerviosa. Sus trabajos figuran entre los
más citados del mundo en este campo y han contribuido a convertir la
fotofarmacología en una disciplina con identidad propia.
Que el último congreso europeo de
neurociencia se celebrara precisamente en Barcelona ha servido para poner este
trabajo bajo los focos, nunca mejor dicho.Sin embargo, como suele ocurrir con
las tecnologías prometedoras, el principal enemigo no es la imaginación sino la
física.
La luz tiene una desagradable
costumbre: no atraviesa bien los tejidos. Una linterna ilumina sin dificultad
la piel o la retina, pero apenas penetra unos pocos milímetros en el cerebro.
El problema no consiste en fabricar el medicamento, sino en conseguir que la
luz llegue exactamente al lugar donde debe activarlo.
Los ingenieros están respondiendo
con soluciones que hace apenas unos años también habrían parecido propias de la
ciencia ficción. Se desarrollan fibras ópticas tan delgadas como un cabello,
microLED implantables, dispositivos inalámbricos y nanopartículas capaces de
absorber luz infrarroja —que atraviesa mejor los tejidos— y transformarla en
luz visible justo donde se necesita. Es una curiosa alianza entre química,
óptica, nanotecnología e ingeniería biomédica.
Otro desafío consiste en diseñar
interruptores moleculares cada vez más eficientes. Muchos de los primeros
compuestos respondían únicamente a luz azul, excelente para experimentos de
laboratorio, pero poco útil dentro del organismo porque apenas penetra en los
tejidos. Por eso la investigación se orienta ahora hacia moléculas activables
con luz roja o infrarroja cercana, mucho más apta para aplicaciones médicas.
También hay que garantizar que el
interruptor pueda accionarse miles de veces sin degradarse ni generar productos
tóxicos. Después de todo, un medicamento que deja de funcionar tras unos pocos
ciclos sería tan práctico como una bombilla que se fundiera al tercer
encendido.
Pese a estos obstáculos, los
avances son constantes. Las aplicaciones más cercanas probablemente llegarán
allí donde la luz ya tiene acceso natural. La retina constituye un candidato
casi perfecto. También la piel, determinadas lesiones dermatológicas o algunos
tumores accesibles mediante endoscopia. En esos casos, iluminar el tejido no
supone un problema técnico especialmente complejo. El cerebro tardará más.
No porque la idea sea peor, sino
porque alcanzar con precisión estructuras situadas varios centímetros bajo el
cráneo sigue siendo un desafío formidable. Sin embargo, hace treinta años
también parecía imposible controlar neuronas individuales con haces de luz, y
hoy la optogenética es una herramienta cotidiana en miles de laboratorios.
Quizá la historia de la medicina
pueda resumirse como una búsqueda incesante de precisión. Primero aprendimos a
operar con bisturíes cada vez más finos. Después llegaron los anticuerpos
monoclonales, capaces de distinguir una proteína concreta entre miles de
millones. Ahora comenzamos a imaginar medicamentos que no solo sepan reconocer
a su objetivo, sino que además permanezcan pacientemente inactivos hasta
recibir una orden luminosa.
Es una idea profundamente
contraintuitiva. Durante generaciones hemos asociado la luz con el diagnóstico
—radiografías, endoscopias, microscopios— o con algunas terapias muy concretas,
como el tratamiento de la ictericia neonatal o ciertas enfermedades de la piel.
La fotofarmacología propone invertir esa relación. La luz deja de ser una
herramienta para observar el organismo y se convierte en el mando a distancia
que gobierna el comportamiento de los medicamentos.
Puede que dentro de veinte o
treinta años recordemos los fármacos actuales con la misma mezcla de admiración
y extrañeza con la que hoy contemplamos los primeros teléfonos móviles:
inventos extraordinarios para su época, pero sorprendentemente toscos vistos
desde el futuro.
Porque quizá la próxima
revolución farmacológica no consista en descubrir nuevas moléculas, sino en
aprender a preguntarles una última cosa antes de que empiecen a actuar:
—¿Estás seguro de que ya es el momento de encenderte?
