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domingo, 21 de octubre de 2018

Ingeniería genética: ratones sin madre


Por primera vez, unos investigadores han creado directamente ratones a partir de dos padres. Aunque los ratones no pudieron sobrevivir durante más de un día más o menos después del nacimiento, conseguir el desarrollo fetal de un embrión surgido del ADN de dos machos ha resultado mucho más difícil que conseguir ratones con dos madres.
Los resultados ayudan a explicar por qué los mamíferos no pueden reproducirse a partir de un solo macho y también ayudar a explicar por qué los animales que pueden reproducirse solos, como algunos anfibios, son casi siempre hembras.
La barrera para la reproducción a partir de un solo sexo es la impronta genómica, el marcado molecular del ADN que regula cómo se llevan a cabo las instrucciones en el genoma. La impronta genética o "imprinting" es un fenómeno genético propio del desarrollo de los mamíferos por el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor.
El nuevo estudio, publicado en línea el 11 de octubre en la revista Cell Stem Cell, ha puesto de manifiesto que la impronta no es una barrera infranqueable. Se sabe que la impronta genómica es importante para el desarrollo embrionario, pero exactamente cómo funciona y lo que controla es un enrevesado jeroglífico que los genetistas y los biólogos moleculares van descifrando poco a poco.
En la reproducción sexual, cada descendiente hereda la mitad de su ADN de su madre y la mitad de su padre. Pero el ADN de cada progenitor tiene “etiquetas” moleculares únicas (las improntas) que se agregan durante la formación del espermatozoide y el óvulo originales. Esas etiquetas son las instrucciones que dictan si un gen se expresa o permanece inactivo. Uno podría heredar una copia de un gen específico materno y ese gen con estas "etiquetas" moleculares permitiría que se transcriba para cumplir su función, pero el mismo gen (alelo) de origen paterno tendría diferentes etiquetas, que evitarían que se expresara.
Por ejemplo, hay trastornos genéticos que dependen de la impronta genómica. El síndrome de Angelman, un trastorno neurológico que causa discapacidad intelectual y convulsiones, es causado por una mutación del gen UBE3A en el cromosoma de la madre. Cuando ese mismo gen mutado es transmitido por el padre en lugar de por la madre, el resultado es un trastorno neurológico completamente diferente llamado síndrome de Prader-Willi.
Estas etiquetas son cruciales en el desarrollo embrionario temprano de los mamíferos. Estudios anteriores han encontrado que cuando los científicos intentan crear descendencia de dos espermatozoides, el embrión no se desarrolla, mientras que las células placentarias se desarrollan; por el contrario, la descendencia de dos óvulos da como resultado un embrión en desarrollo y una placenta que no crece.
Algunos animales son capaces de reproducirse en solitario. La mayoría de estos casos se producen cuando una hembra se reproduce sin un macho, un proceso llamado partenogénesis. Varios peces, reptiles y anfibios pueden reproducirse de esta manera. Pero solo se conoce un caso, el del popular pez cebra de los acuarios (Danio rerio), capaz de reproducirse solo con machos, y solo bajo ciertas condiciones de laboratorio.
Los investigadores que han publicado el nuevo estudio querían saber por qué los mamíferos no pueden reproducirse solos. Para comenzar, investigaron qué se necesita para provocar la partenogénesis en los mamíferos. Utilizaron células madre (blastocitos) de ratón modificadas mediante ingeniería genética para tener solo un conjunto de cromosomas maternos, como los óvulos, y los inyectaron en una célula de óvulo normal para crear un embrión con dos conjuntos de ADN materno. Luego transfirieron el embrión resultante a una madre subrogada.
Para crear un embrión viable, los investigadores tuvieron que eliminar tres segmentos impresos del genoma de las células madre modificadas. Los ratones resultantes parecían normales, aunque sobrevivieron durante un tiempo limitado en condiciones experimentales, por lo que es posible que no estuvieran tan sanos como los ratones que nacen en la forma tradicional.
Pero los ratones con dos madres no son nada nuevo; se produjeron por primera vez en 2004. Conseguirlos desde dos padres solo lo habían hecho una vez unos investigadores del MD Anderson Cancer Center de Texas. En ese caso, los investigadores crearon células madre masculinas con cromosomas X, pero sin cromosomas Y (el cromosoma responsable de la aparición del sexo masculino), y las inyectaron en blastocitos femeninos. Luego dejaron que los blastocitos se convirtieran en hembras adultas. Conseguido esto, aparearon a las hembras que portaban solo el X-ADN masculino con machos, creando una descendencia que solo portaba genes de dos padres.
En el caso que nos ocupa, los investigadores querían ver si podían hacer ratones con dos padres sin el paso intermedio de una hembra modificada genéticamente. Para hacerlo, inyectaron una célula espermática y células madre con solo ADN paterno en un óvulo al que se le había extraído su núcleo (y, por lo tanto, todo su ADN materno). Del embrión resultante se extrajeron células madre que se colocaron en un blastocisto separado, que era imprescindible para desarrollar una placenta. Finalmente, este blastocisto inyectado con células madre se colocó en el útero de una madre subrogada.
Pero a los ratones no les fue bien. De hecho, solamente una minoría de nacimientos tuvieron éxito. De 1.023 intentos, solo nacieron doce crías vivas. Además, las crías no eran normales. Estaban hinchadas con líquidos en un volumen de más del doble que las crías de ratones normales. Todos respiraron e intentaron amamantarse, pero murieron poco después de nacer.
Aunque algunos han lanzado las campanas al vuelo diciendo que existe la posibilidad de que dos hombres puedan tener un hijo, eso es algo que está muy lejos de conseguirse. Lo que sí hace el estudio, sin embargo, es ofrecer un indicio de por qué la partenogénesis desde hembras es más común en la naturaleza que la reproducción solo a partir de machos. Los investigadores tuvieron que eliminar siete regiones impresas del genoma para hacer que la reproducción solo funcionara en machos, cuatro más de las que tenían que eliminar para las mujeres. Quizás esa pérdida adicional de material genético podría explicar por qué los ratones con dos padres eran tan infrecuentes como anormales.
De momento, antes que lanzarse a la ciencia ficción de un aburrido mundo sin hembras, lo que es alentador es que en el futuro el método podrá usarse para estudiar más de cerca los efectos de la impronta en varios trastornos del desarrollo y los ratones podrían usarse para probar modificaciones genéticas que podrían corregir trastornos hereditarios. ©Manuel Peinado Lorca. @mpeinadolorca.