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lunes, 4 de mayo de 2020

Coronavirus: el sistema inmune es un arma de doble filo

Modelo molecular de una proteína aflechada de coronavirus (roja) unida a un receptor ACE2 (azul) en una célula humana. Una vez dentro de la célula, el virus usa la maquinaria celular para autorreplicarse. Juan Gaertner / Science Photo Library.
Si no hay vacuna ni tratamiento efectivo contra el coronavirus, la supervivencia frente a la infección depende de la respuesta inmune del infectado. La respuesta inmune es un arma de doble filo: por un lado, ayuda al contagiado a combatir infecciones, mientras que por el otro puede provocar graves daños en forma de respuestas lesivas para el afectado, que pueden incluso llevarle a la muerte.

Las dos fases de la respuesta inmune

Para funcionar correctamente, la respuesta inmune debe ajustarse equilibradamente a una doble fase de acción. El fallo de cualquiera de ambas puede tener consecuencias fatales.

Cuando un agente infeccioso ataca, el cuerpo comienza la Fase 1 o fase de inflamación, durante la cual varios tipos de células inmunes acuden al lugar de la infección para destruir al patógeno.

A continuación, viene la Fase 2, durante la cual células inmunes llamadas células reguladoras T (linfocitos T) suprimen la inflamación para que los tejidos infectados puedan curarse completamente. Un funcionamiento incorrecto de la Fase 1 puede acarrear el crecimiento incontrolado del agente infeccioso. Un fallo en la Fase II puede desencadenar inflamación masiva, daño tisular y muerte.
El coronavirus infecta las células uniéndose al receptor ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2), que está presente en muchos tejidos de todo el cuerpo, incluidas las vías respiratorias y el sistema cardiovascular. Esta infección desencadena una respuesta inmune de Fase 1, en la que las unas células productoras de anticuerpos, los linfocitos B, bombean anticuerpos neutralizantes que pueden unirse al virus y evitar que se fije en los receptores ACE2. Haciéndolo, impiden que el virus infecte más células.

Durante la Fase 1, las células inmunes también producen citocinas o citoquinas, un grupo de proteínas que reclutan a otras células inmunes que también combaten las infecciones. Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas. También se unen a la lucha los linfocitos T que destruyen las células infectadas por el virus, evitando que este se replique.

Si el sistema inmunitario está debilitado y funciona mal durante la Fase 1, el virus puede replicarse rápidamente. Las personas con sistemas inmunes debilitados son los ancianos, los receptores de trasplantes de órganos, los  pacientes con enfermedades autoinmunes, los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia y cualquier persona que haya nacido con una enfermedad inmunodeficiente. Muchos de ellos puede que no produzcan suficientes linfocitos B o linfocitos T para contrarrestar el virus, lo que permite que el virus se multiplique incontroladamente y provoque una infección grave.

Lesiones pulmonares y multiorgánicas resultantes de la inflamación

El aumento de la replicación del SARS-CoV-2 desencadena complicaciones en los pulmones y en otros órganos.

Normalmente, hay una amplia gama de microorganismos, tanto potencialmente dañinos como no, que viven equilibradamente en los pulmones, contrarrestándose unos y otros, sin causar lesiones. Sin embargo, a medida que se propaga el coronavirus, es probable que la infección y la inflamación sobrevenidas rompan ese equilibrio, permitiendo en ocasiones que las bacterias dañinas presentes en los pulmones pasen a ser dominantes. Eso conduce al desarrollo de neumonía, en la cual los alvéolos pulmonares se llenan de líquido o pus, lo que dificulta la respiración.

Cuando los alvéolos, los sacos donde se absorbe oxígeno y se expulsa dióxido de carbono, se llenan de líquidos, hay menos volumen para absorber el oxígeno. ttsz / Getty Images.
Pero eso no sucede las más de las veces. Los virus, entre ellos SARS-CoV-2, no provocan por sí solos una neumonía de tipo bacteriano, sino lo que se llama neumonía intersticial o atípica, que dificulta mucho más la respiración que el simple llenado de algunos alvéolos líquido o pus. Y dificulta más la respiración porque provoca el denominado bloqueo alveolocapilar, es decir no puede pasar el oxígeno del alvéolo a la sangre porque los tabiques alveolares están muy inflamados y se provoca un daño alveolar difuso, que es la base morfológica del denominado síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que se presenta en un tercio de los enfermos de COVID-19. El sistema inmune, incapaz de controlar la infección viral, genera una respuesta inflamatoria aún más fuerte al liberar más citocinas, lo que se conoce como una "tormenta de citoquinas".

En esta etapa, es probable que la respuesta inmune de la Fase 2 dirigida a suprimir la inflamación falle y no pueda controlar la tormenta de citoquinas. Tales tormentas pueden desencadenar el fuego amigo: químicos corrosivos y destructivos destinados a destruir las células infectadas que son liberados por las células inmunes del cuerpo, lo que puede provocar daños graves en los pulmones y en otros órganos.

Además, debido a que los ACE2 están presentes en todo el cuerpo, los linfocitos T de la Fase 1 pueden destruir las células infectadas por virus en muchos órganos, causando una devastación generalizada. Por tanto, los pacientes que producen excesos de citocinas y células T pueden morir por lesiones no solo en los pulmones sino también en otros órganos como el corazón y los riñones.

El equilibrio del sistema inmune

El escenario anterior plantea varias preguntas con respecto a la prevención y al tratamiento de la COVID-19. Debido a que la mayoría de los pacientes se recuperan de la infección por coronavirus, es muy probable que una vacuna que desencadena anticuerpos neutralizantes (linfocitos B) y linfocitos T para bloquear el virus y evitar que se reproduzca en las células tenga éxito. La clave es que esa vacuna no desencadene una inflamación excesiva.

En los pacientes que sufren manifestaciones más graves, como el SDRA y la tormenta de citocinas, que a menudo son letales plantean la necesidad urgente de nuevos fármacos antiinflamatorios. Esos fármacos deberían suprimir la tormenta de citoquinas sin causar una supresión excesiva de la respuesta inmune, lo que permitiría a los pacientes eliminar el coronavirus sin dañar el pulmón u otros tejidos.

Además, hay que tener en cuenta que la eficacia de estos agentes inmunosupresores está temporalmente limitada. No deben iniciarse en una etapa temprana de la infección cuando el paciente necesita el sistema inmunitario para combatirla, pero tampoco pueden retrasarse demasiado después del avance del SDRA, cuando la inflamación masiva resulte incontrolable. Esa ventana de tratamiento antiinflamatorio se puede determinar mediante el control de los niveles de anticuerpos y citocinas en los pacientes.

Así las cosas, los pacientes que mejor combaten el COVID-19 son las personas que ejecutan una respuesta inmune normal en las fases 1 y 2. Eso supone una fuerte respuesta inmune en la Fase 1 para eliminar la infección primaria por coronavirus e inhibir su propagación en los pulmones. Luego, debe haber una respuesta óptima de Fase 2 para prevenir una inflamación excesiva en forma de "tormenta de citoquinas".

Con este coronavirus, no es fácil saber quiénes son los individuos más resistentes. No son necesariamente las personas más jóvenes, más fuertes o atléticas las que tienen garantizada la supervivencia. Los más aptos son aquellos con la respuesta inmune "correcta" que pueden eliminar la infección rápidamente sin aumentar una inflamación excesiva que puede resultar mortal. © Manuel Peinado Lorca. @mpeinadolorca.