Si uno hubiera preguntado a un
biólogo en la década de 1990 para qué servía el ADN mitocondrial, probablemente
habría recibido una respuesta breve y contundente: producir energía. Las
mitocondrias eran las centrales eléctricas de la célula, pequeñas fábricas
encargadas de transformar la glucosa en el combustible químico que mantiene
encendido el organismo. Su ADN, diminuto comparado con el que alberga el núcleo
celular, parecía contener únicamente las instrucciones necesarias para ese
trabajo.
Era una visión ordenada, elegante
y, como ocurre con frecuencia en biología, incompleta.
La historia comenzó en un lugar
inesperado: el cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer. A finales
del siglo XX, el profesor Ikuo Nishimoto, de la Universidad de Keio en Tokio,
observó algo intrigante. El Alzheimer no dañaba todas las regiones cerebrales
por igual. El hipocampo —esa pequeña estructura con forma de caballito de mar
donde se consolidan los recuerdos— sufría una devastación considerable
relacionada con la acumulación de proteínas beta-amiloides, características de
la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, el lóbulo occipital, encargado del
procesamiento visual, parecía resistir mucho mejor el ataque.
Aquello le sugirió una idea
sencilla pero poderosa. Tal vez el lóbulo occipital fabricaba alguna sustancia
protectora. Nishimoto examinó tejido cerebral obtenido tras una autopsia y
logró aislar una molécula desconocida. Era un péptido de apenas veinticuatro
aminoácidos. Cuando lo añadió a cultivos de neuronas y las expuso a proteínas
beta-amiloides tóxicas, las células sobrevivieron. Nishimoto razonó que el
lóbulo occipital debía producir algún tipo de factor protector que le
permitiera resistir
Era un resultado extraordinario. El
investigador bautizó la molécula como humanina, un nombre deliberadamente
emotivo. Esperaba que algún día pudiera ayudar a preservar aquello que la
enfermedad de Alzheimer destruye con tanta crueldad: la memoria, la identidad
y, en cierto modo, la propia humanidad.
La sorpresa llegó después. Los
péptidos se producen siguiendo instrucciones codificadas en el ADN. Lo lógico
habría sido encontrar el gen correspondiente en el núcleo celular. Pero no
estaba allí. Procedía de las mitocondrias. Aquello resultaba tan inesperado
como descubrir que el armario empotrado de una casa alberga una orquesta
sinfónica.
Durante décadas se había asumido
que el ADN mitocondrial era un conjunto de instrucciones especializadas para la
producción de energía. Sin embargo, parecía contener mensajes ocultos. Genes
diminutos que nadie había visto porque nadie había pensado buscarlos.
Uno de los científicos fascinados
por este hallazgo fue el gerontólogo Pinchas Cohen, de la Universidad del Sur
de California. Cohen confirmó que la humanina no era una rareza exclusiva de
algunas neuronas. Todas las células del cuerpo parecían producirla. Más aún: la
liberaban al torrente sanguíneo.
Las mitocondrias dejaban de ser
simples centrales energéticas para convertirse en algo parecido a glándulas
endocrinas microscópicas. Era una revolución conceptual.
En experimentos con animales, la
humanina mostró efectos sorprendentes. Reducía la inflamación, mejoraba la
sensibilidad a la insulina, disminuía la formación de placas arteriales e
incluso aumentaba la fuerza muscular. Durante un tiempo pareció posible que
aquella pequeña molécula estuviera señalando un nuevo camino hacia el
tratamiento de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
Pero la biología tiene una larga
tradición de arruinar las mejores expectativas. La humanina resultó ser
extraordinariamente inestable. En el organismo se degradaba en cuestión de
minutos. Además, surgió una preocupación inquietante: si impedía que las
células murieran, ¿podría también ayudar a sobrevivir a células cancerosas?
Cohen decidió abandonar su
desarrollo farmacológico. Muchos investigadores habrían pasado página. Él
decidió hacer lo contrario. Si el ADN mitocondrial escondía un péptido como la
humanina, ¿qué más podría ocultar?
Durante años, los genetistas
habían utilizado la expresión «ADN basura» para referirse a grandes regiones
del genoma cuyo propósito parecía desconocido. El término siempre tuvo algo de
arrogante. Equivalía a entrar en una biblioteca gigantesca, no entender el
idioma de la mayoría de los libros y concluir que debían ser inútiles.
Cohen comenzó a revisar
sistemáticamente el genoma mitocondrial en busca de secuencias similares. Y
encontró otra. La llamó MOTS-c. El nombre procede de una expresión técnica tan
aparatosa —«Marco de lectura abierto mitocondrial del ARN ribosomal 12S subtipo
c»— que casi parece diseñada para justificar el acrónimo.
Afortunadamente, MOTS-c (pronunciado
"motzi") suena bastante mejor. Este nuevo péptido era aún más
pequeño que la humanina: apenas dieciséis aminoácidos. Pero poseía una
característica interesante. No impedía la muerte celular. En consecuencia,
desaparecía gran parte de la preocupación relacionada con el cáncer.
Lo que hacía era diferente. Cuando
una célula se expone a MOTS-c, comienza a comportarse como si estuviera
atravesando una época difícil como una hambruna, una maratón o cualquier otra
situación en la que el estado fisiológico se activa cuando una célula percibe
escasez de recursos y pasa de un modo de crecimiento a un modo de supervivencia.
Los procesos costosos se ralentizan. Las prioridades cambian. La energía deja
de gastarse alegremente y pasa a invertirse en mantenimiento, reparación y
supervivencia.
Es una estrategia ancestral que
prácticamente todos los organismos han utilizado desde que apareció la vida en
la Tierra. Los resultados en animales fueron llamativos. Los ratones
alimentados con dietas ricas en grasa ganaban menos peso, acumulaban menos
grasa en el hígado, regulaban mejor la glucosa. Además, podían correr durante
más tiempo en una cinta de ejercicio.
La molécula comenzó a recibir una
descripción muy atractiva para los titulares periodísticos: «mimético del
ejercicio». Era una expresión peligrosa. Cada vez que la ciencia descubre algo
que imita una pequeña parte de los beneficios del ejercicio físico, alguien
concluye que hemos inventado una forma de evitar el ejercicio físico. La
historia nunca termina bien.
Sin embargo, los resultados
despertaron enorme interés en el campo de la gerontología. Los investigadores
observaron que los niveles de MOTS-c tienden a disminuir con la edad. También
comprobaron que activa vías metabólicas relacionadas con la resistencia al
estrés celular, especialmente una conocida como AMPK, una especie de
interruptor maestro que ayuda a las células a gestionar la energía cuando
escasea.
Era tentador imaginar que aquel
péptido formaba parte de los mecanismos que conectan metabolismo,
envejecimiento y longevidad. La tentación, naturalmente, se adelantó a las
pruebas. Cohen fundó una empresa para desarrollar el compuesto. En un pequeño
ensayo clínico, veinte personas con sobrepeso recibieron inyecciones diarias
durante un mes.
Los resultados fueron modestos. No
perdieron peso. Sí mostraron algunas mejoras en parámetros metabólicos,
incluyendo niveles de glucosa y ciertas enzimas hepáticas. Era suficiente para
justificar investigaciones posteriores, pero no para proclamar una revolución
médica.
En esos momentos apareció un
competidor inesperado. La semaglutida (Ozempic). Mientras MOTS-c requería
inyecciones diarias y acumulaba resultados prometedores pero preliminares,
Ozempic y sus parientes comenzaron a transformar el tratamiento de la obesidad
y la diabetes con una eficacia muy superior y una administración semanal.
El interés comercial se evaporó. La
empresa de Cohen acabó sucumbiendo. Internet, sin embargo, tenía otros planes. Como
suele ocurrir, los estudios en ratones se transformaron en certezas en foros de
biohackers. Surgieron vendedores que ofrecían MOTS-c como herramienta
antienvejecimiento, potenciador deportivo y supuesto secreto de longevidad. Sin
embargo, es poco probable que lo que estén comprando sea humanina, dado que
esta molécula es notoriamente inestable.
La situación se volvió aún más
curiosa cuando la Agencia Mundial Antidopaje decidió incluir el péptido en su
lista de sustancias prohibidas por su potencial para mejorar la resistencia
física. Nada impulsa tanto la popularidad de una sustancia como prohibirla.
Hoy, más de una década después de
su descubrimiento, MOTS-c sigue ocupando una posición peculiar. Es una molécula
fascinante desde el punto de vista científico. Ha contribuido a demostrar que
las mitocondrias son mucho más que centrales energéticas. Ha revelado que el
supuesto ADN basura escondía mensajes biológicos importantes. Y ha abierto
nuevas preguntas sobre cómo se comunican las células, cómo envejecemos y por
qué algunos organismos gestionan mejor que otros los periodos de estrés
metabólico.
Lo que aún no ha demostrado es
ser la llave de la longevidad humana. Quizá algún día se convierta en un
medicamento útil. Quizá acabe siendo una curiosidad biológica más, una pieza
interesante de un rompecabezas mucho mayor. La historia de la medicina está
llena de moléculas que parecían destinadas a cambiar el mundo y terminaron
ocupando apenas una nota a pie de página.
Pero incluso si MOTS-c nunca
llega a convertirse en fármaco, ya ha logrado algo notable. Ha recordado a los
científicos una lección que la naturaleza repite una y otra vez: cuando creemos
que hemos identificado toda la maquinaria importante de la vida, suele aparecer
una pequeña molécula escondida en lo que llamábamos basura para demostrarnos
que todavía no entendemos del todo cómo funciona el universo que llevamos
dentro.
De momento, las inyecciones de
'MOTS-c' pueden hacerte vivir más tiempo… si eres un ratón.
