LA HUMANINA, EL PÉPTIDO QUE SALIÓ DE LA BASURA

 

Si uno hubiera preguntado a un biólogo en la década de 1990 para qué servía el ADN mitocondrial, probablemente habría recibido una respuesta breve y contundente: producir energía. Las mitocondrias eran las centrales eléctricas de la célula, pequeñas fábricas encargadas de transformar la glucosa en el combustible químico que mantiene encendido el organismo. Su ADN, diminuto comparado con el que alberga el núcleo celular, parecía contener únicamente las instrucciones necesarias para ese trabajo.

Era una visión ordenada, elegante y, como ocurre con frecuencia en biología, incompleta.

La historia comenzó en un lugar inesperado: el cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer. A finales del siglo XX, el profesor Ikuo Nishimoto, de la Universidad de Keio en Tokio, observó algo intrigante. El Alzheimer no dañaba todas las regiones cerebrales por igual. El hipocampo —esa pequeña estructura con forma de caballito de mar donde se consolidan los recuerdos— sufría una devastación considerable relacionada con la acumulación de proteínas beta-amiloides, características de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, el lóbulo occipital, encargado del procesamiento visual, parecía resistir mucho mejor el ataque.

Aquello le sugirió una idea sencilla pero poderosa. Tal vez el lóbulo occipital fabricaba alguna sustancia protectora. Nishimoto examinó tejido cerebral obtenido tras una autopsia y logró aislar una molécula desconocida. Era un péptido de apenas veinticuatro aminoácidos. Cuando lo añadió a cultivos de neuronas y las expuso a proteínas beta-amiloides tóxicas, las células sobrevivieron. Nishimoto razonó que el lóbulo occipital debía producir algún tipo de factor protector que le permitiera resistir

Era un resultado extraordinario. El investigador bautizó la molécula como humanina, un nombre deliberadamente emotivo. Esperaba que algún día pudiera ayudar a preservar aquello que la enfermedad de Alzheimer destruye con tanta crueldad: la memoria, la identidad y, en cierto modo, la propia humanidad.

La sorpresa llegó después. Los péptidos se producen siguiendo instrucciones codificadas en el ADN. Lo lógico habría sido encontrar el gen correspondiente en el núcleo celular. Pero no estaba allí. Procedía de las mitocondrias. Aquello resultaba tan inesperado como descubrir que el armario empotrado de una casa alberga una orquesta sinfónica.

Durante décadas se había asumido que el ADN mitocondrial era un conjunto de instrucciones especializadas para la producción de energía. Sin embargo, parecía contener mensajes ocultos. Genes diminutos que nadie había visto porque nadie había pensado buscarlos.

Uno de los científicos fascinados por este hallazgo fue el gerontólogo Pinchas Cohen, de la Universidad del Sur de California. Cohen confirmó que la humanina no era una rareza exclusiva de algunas neuronas. Todas las células del cuerpo parecían producirla. Más aún: la liberaban al torrente sanguíneo.

Las mitocondrias dejaban de ser simples centrales energéticas para convertirse en algo parecido a glándulas endocrinas microscópicas. Era una revolución conceptual.

En experimentos con animales, la humanina mostró efectos sorprendentes. Reducía la inflamación, mejoraba la sensibilidad a la insulina, disminuía la formación de placas arteriales e incluso aumentaba la fuerza muscular. Durante un tiempo pareció posible que aquella pequeña molécula estuviera señalando un nuevo camino hacia el tratamiento de enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Pero la biología tiene una larga tradición de arruinar las mejores expectativas. La humanina resultó ser extraordinariamente inestable. En el organismo se degradaba en cuestión de minutos. Además, surgió una preocupación inquietante: si impedía que las células murieran, ¿podría también ayudar a sobrevivir a células cancerosas?

Cohen decidió abandonar su desarrollo farmacológico. Muchos investigadores habrían pasado página. Él decidió hacer lo contrario. Si el ADN mitocondrial escondía un péptido como la humanina, ¿qué más podría ocultar?

Durante años, los genetistas habían utilizado la expresión «ADN basura» para referirse a grandes regiones del genoma cuyo propósito parecía desconocido. El término siempre tuvo algo de arrogante. Equivalía a entrar en una biblioteca gigantesca, no entender el idioma de la mayoría de los libros y concluir que debían ser inútiles.

Cohen comenzó a revisar sistemáticamente el genoma mitocondrial en busca de secuencias similares. Y encontró otra. La llamó MOTS-c. El nombre procede de una expresión técnica tan aparatosa —«Marco de lectura abierto mitocondrial del ARN ribosomal 12S subtipo c»— que casi parece diseñada para justificar el acrónimo.

Afortunadamente, MOTS-c (pronunciado "motzi") suena bastante mejor. Este nuevo péptido era aún más pequeño que la humanina: apenas dieciséis aminoácidos. Pero poseía una característica interesante. No impedía la muerte celular. En consecuencia, desaparecía gran parte de la preocupación relacionada con el cáncer.

Lo que hacía era diferente. Cuando una célula se expone a MOTS-c, comienza a comportarse como si estuviera atravesando una época difícil como una hambruna, una maratón o cualquier otra situación en la que el estado fisiológico se activa cuando una célula percibe escasez de recursos y pasa de un modo de crecimiento a un modo de supervivencia. Los procesos costosos se ralentizan. Las prioridades cambian. La energía deja de gastarse alegremente y pasa a invertirse en mantenimiento, reparación y supervivencia.

Es una estrategia ancestral que prácticamente todos los organismos han utilizado desde que apareció la vida en la Tierra. Los resultados en animales fueron llamativos. Los ratones alimentados con dietas ricas en grasa ganaban menos peso, acumulaban menos grasa en el hígado, regulaban mejor la glucosa. Además, podían correr durante más tiempo en una cinta de ejercicio.

La molécula comenzó a recibir una descripción muy atractiva para los titulares periodísticos: «mimético del ejercicio». Era una expresión peligrosa. Cada vez que la ciencia descubre algo que imita una pequeña parte de los beneficios del ejercicio físico, alguien concluye que hemos inventado una forma de evitar el ejercicio físico. La historia nunca termina bien.

Sin embargo, los resultados despertaron enorme interés en el campo de la gerontología. Los investigadores observaron que los niveles de MOTS-c tienden a disminuir con la edad. También comprobaron que activa vías metabólicas relacionadas con la resistencia al estrés celular, especialmente una conocida como AMPK, una especie de interruptor maestro que ayuda a las células a gestionar la energía cuando escasea.

Era tentador imaginar que aquel péptido formaba parte de los mecanismos que conectan metabolismo, envejecimiento y longevidad. La tentación, naturalmente, se adelantó a las pruebas. Cohen fundó una empresa para desarrollar el compuesto. En un pequeño ensayo clínico, veinte personas con sobrepeso recibieron inyecciones diarias durante un mes.

Los resultados fueron modestos. No perdieron peso. Sí mostraron algunas mejoras en parámetros metabólicos, incluyendo niveles de glucosa y ciertas enzimas hepáticas. Era suficiente para justificar investigaciones posteriores, pero no para proclamar una revolución médica.

En esos momentos apareció un competidor inesperado. La semaglutida (Ozempic). Mientras MOTS-c requería inyecciones diarias y acumulaba resultados prometedores pero preliminares, Ozempic y sus parientes comenzaron a transformar el tratamiento de la obesidad y la diabetes con una eficacia muy superior y una administración semanal.

El interés comercial se evaporó. La empresa de Cohen acabó sucumbiendo. Internet, sin embargo, tenía otros planes. Como suele ocurrir, los estudios en ratones se transformaron en certezas en foros de biohackers. Surgieron vendedores que ofrecían MOTS-c como herramienta antienvejecimiento, potenciador deportivo y supuesto secreto de longevidad. Sin embargo, es poco probable que lo que estén comprando sea humanina, dado que esta molécula es notoriamente inestable.

La situación se volvió aún más curiosa cuando la Agencia Mundial Antidopaje decidió incluir el péptido en su lista de sustancias prohibidas por su potencial para mejorar la resistencia física. Nada impulsa tanto la popularidad de una sustancia como prohibirla.

Hoy, más de una década después de su descubrimiento, MOTS-c sigue ocupando una posición peculiar. Es una molécula fascinante desde el punto de vista científico. Ha contribuido a demostrar que las mitocondrias son mucho más que centrales energéticas. Ha revelado que el supuesto ADN basura escondía mensajes biológicos importantes. Y ha abierto nuevas preguntas sobre cómo se comunican las células, cómo envejecemos y por qué algunos organismos gestionan mejor que otros los periodos de estrés metabólico.

Lo que aún no ha demostrado es ser la llave de la longevidad humana. Quizá algún día se convierta en un medicamento útil. Quizá acabe siendo una curiosidad biológica más, una pieza interesante de un rompecabezas mucho mayor. La historia de la medicina está llena de moléculas que parecían destinadas a cambiar el mundo y terminaron ocupando apenas una nota a pie de página.

Pero incluso si MOTS-c nunca llega a convertirse en fármaco, ya ha logrado algo notable. Ha recordado a los científicos una lección que la naturaleza repite una y otra vez: cuando creemos que hemos identificado toda la maquinaria importante de la vida, suele aparecer una pequeña molécula escondida en lo que llamábamos basura para demostrarnos que todavía no entendemos del todo cómo funciona el universo que llevamos dentro.

De momento, las inyecciones de 'MOTS-c' pueden hacerte vivir más tiempo… si eres un ratón.

Flores con calefacción

Sección longitudinal de la inflorescencia de H. muscivorus. 1: flores femeninas; 2:empalizada inferior; 3: flores masculinas; 4: empalizada superior; 5: apéndice estéril del espádice; 6: espata. Esquema propio a partir de dos fotos.

Hace algún tiempo escribí un artículo en este mismo blog en el que me ocupé de la estrategia desarrollada por una planta, Helicodiceros muscivorus, cuyas inflorescencias eran capaces de calentarse para atraer a moscas y lagartijas. Esta planta pertenece a una familia, las Aráceas, varios de cuyos representantes han desarrollado una estrategia termorreguladora consistente en aumentar la temperatura interna de sus flores con objeto de atraer a sus polinizadores.

No son las únicas plantas que han desarrollado la capacidad de producir calor, pero los campeones indiscutibles de la termogénesis botánica son las aráceas. Para algunas no está totalmente definido por qué lo hacen, pero los medios por los cuales se produce el calor son absolutamente fascinantes.

El órgano productor de calor de una arácea se llama espádice. Técnicamente hablando, un espádice es una espiga de flores diminutas dispuestas estrechamente alrededor de un eje carnoso. Todas las aráceas tienen una espádice que se presentan en una amplia variedad de formas, colores y texturas. Para producir calor, el espádice está conectado a una gran reserva de energía subterránea, principalmente en forma de carbohidratos o azúcares. El proceso de convertir estos azúcares en calor es bastante complejo y sorprendentemente similar a un animal.

Sección transversal de una inflorescencia en espádice típica  (Arum maculatum) con la mitad de la espata protectora eliminada. El espádice está situado en el centro con un anillo de pelos protectores (arriba), flores masculinas (en el medio) y flores femeninas (abajo). Foto.

Todo comienza con un compuesto con el que estamos bastante familiarizados, el ácido salicílico, ya que es el principal ingrediente de la aspirina. Sin embargo, en las aráceas, el ácido salicílico actúa como una hormona cuyo trabajo es iniciar tanto el proceso de calentamiento como la producción de aromas florales. Actuando como una hormona, el ácido salicílico hace que las mitocondrias contenidas dentro de un anillo de flores estériles ubicadas en la base del espádice cambien su ruta metabólica.

En lugar de su ruta metabólica normal, que termina en la producción de ATP, las mitocondrias cambian a una vía llamada "vía metabólica alternativa de la oxidasa". Cuando esto sucede, las mitocondrias comienzan a quemar azúcares usando oxígeno como fuente de combustible. Esta forma de respiración produce calor. En un determinado momento crítico de la floración, el espádice empieza a respirar muy activamente, consumiendo con rapidez la mayor parte de sus reservas a través de la vía alternativa.

Como consecuencia del calor generado en esta reacción se produce un gran aumento de la temperatura de este órgano floral que llega a ser de 10-15 centígrados (o incluso más) por encima de la temperatura ambiente. Este notable incremento de la temperatura facilita, entre otras cosas, la volatilización de compuestos de intenso olor que atraen a los insectos polinizadores. Si quiere saber más de este proceso véase la nota [1].

Imagen térmica de la inflorescencia de Arum maculatum. Foto.

Como se puede imaginar, este puede ser un proceso muy caro para las plantas. Se consume mucha energía a medida que la inflorescencia se calienta. No obstante, algunas aráceas pueden mantener este costoso nivel de respiración intermitentemente durante semanas. Veamos el caso de la llamada col mofeta (Symplocarpus foetidus), por ejemplo. Su espádice puede alcanzar temperaturas de hasta siete grados por intervalos de hasta dos semanas. Lo que es aún más increíble, es que la planta puede hacer esto a pesar de la congelación de la temperatura ambiente, lo que logra literalmente derretir las capas de nieve que la sepultan.

En algunas aráceas, sin embargo, los carbohidratos no actúan. Especies como el brasileño Philodendron bipinnatifidum producen una cantidad asombrosa de calor floral y para hacerlo usan una fuente de combustible diferente: grasa. Las grasas no son un componente común del metabolismo de las plantas. Las plantas simplemente tienen menos requerimientos de energía que la mayoría de los animales y por eso no necesitan quemar grasas. Aún así, esta maravillosa arácea ha convergido en una vía metabólica de quema de grasa que dejaría en mantillas a muchos animales.´

La inflorescencia de Philodendron bipinnatifidum puede alcanzar temperaturas de hasta (46 °C).

P. bipinnatifidum almacena mucha grasa en flores masculinas estériles que se encuentran entre las flores fértiles masculinas y femeninas cerca de la base del espádice. Tan pronto como se abre la espata protectora, el espádice comienza su explosiva acción metabólica. Cuando el sol comienza a ponerse y los escarabajos polinizadores de P. bipinnatifidum comienzan a despertarse, la producción de calor comienza a aumentar. En unos 20 y 40 minutos, la inflorescencia de P. bipinnatifidum alcanza temperaturas de 35 grados centígrados hasta llegar a un máximo de 46 grados. Sorprendentemente, este proceso se repite nuevamente la noche siguiente. 

No hace falta decir que quemar grasa a un ritmo lo suficientemente rápido como para alcanzar tales temperaturas requiere mucho oxígeno: durante las dos noches que está en flor, la inflorescencia de P. bipinnatifidum consume oxígeno a un ritmo comparable al de un colibrí, uno de los animales más metabólicamente activos de la Tierra.

La inflorescencia más grande del mundo pertenece al aro titán (Amorphophallus titanum) y también produce calor.

El porqué estas plantas realizan el esfuerzo de calentar sus estructuras reproductivas es aún un misterio. Para la mayoría, el calor probablemente desempeña un papel para ayudar a volatilizar los aromas florales. Cualquiera que haya dedicado tiempo a la floración de las aráceas sabe que esta familia de plantas produce una amplia gama de olores, desde dulces y picantes hasta francamente pestilentes, como en el caso de Helicodiceros muscivorus. Al calentar estos compuestos, la planta puede ayudar a atraer a los polinizadores desde una distancia mayor.

También se cree que el calor puede ser un atrayente en sí mismo. Esto es especialmente cierto para las especies de clima templado como la mencionada col de mofeta, que frecuentemente florece durante los meses más fríos del año. Probablemente ambos jueguen un papel en una u otra forma en la familia de los aráceas. © Manuel Peinado Lorca. @mpeinadolorca.

[1] Una de las características diferenciales de la respiración de las plantas, en relación con la de los animales superiores, es su resistencia al cianuro. Esta propiedad significa que la mayoría de los tejidos vegetales siguen consumiendo oxígeno en la oscuridad en presencia del inhibidor de la citocromo oxidasa (COX). Dicha característica se debe a la presencia de una enzima adicional en la cadena respiratoria mitocondrial, la oxidasa alternativa (AOX), que reduce el oxígeno a agua utilizando electrones provenientes de la ubiquinona reducida, o ubiquinol.

Por consiguiente, la oxidasa alternativa (AOX) coexiste con la COX sensible al cianuro en la misma membrana. Durante el transporte de electrones desde la ubiquinona reducida a la AOX no se produce bombeo de protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembranas, de manera que la energía que se libera mediante el paso de electrones por la vía alternativa se pierde en forma de calor y no se puede aprovechar para la síntesis de ATP. Por tanto, a diferencia de la vía citocrómica, la vía alternativa tiene una naturaleza «no fosforilante».

La función fisiológica de la oxidasa alternativa todavía no está bien establecida, y constituye un tema de intenso debate. La única función claramente aceptada por los investigadores está relacionada con la fisiología especial que presentan las flores termogénicas de algunas plantas, especialmente de la familia de las aráceas. Aparte de esta función termogénica, que es un caso muy particular en el mundo vegetal, actualmente se considera que en la mayoría de los tejidos la actuación de la oxidasa alternativa puede desempeñar un papel importante en la prevención del exceso de reducción de la cadena respiratoria y, como consecuencia, de la formación de especies activadas del oxígeno (función antioxidante).

Bibliografía recomendada

Gibernau, M. y Barabé, D. 2000. Thermogenesis in three Philodendron species (Araceae) of French Guiana. Canadian Journal of Botany, 78:685-689. doi.org/10.1139/b00-038.

Miller R.E. et al. 2011. In the heat of the night--alternative pathway respiration drives thermogenesis in Philodendron bipinnatifidum. New Phytologist, 189(4):1013-1026. doi: 10.1111/j.1469-8137.2010.03547.x.

Nagy, K. A. et al. 1972. Temperature Regulation by the Inflorescence of Philodendron. Science, 15: 1195-1197.

Raskin, I. et al. 1990. Salicylic Acid Levels in Thermogenic and Non-Thermogenic Plants, Annals of Botany, 66 (4): 369–373. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aob.a088037.

Seymour, R. S. y Schultze-Motelf, p. 1999. Respiration, temperature regulation and energetics of thermogenic inflorescences of the dragon lily Dracunculus vulgaris (Araceae). Proceedings of the Royal Society B. Biological Sciences, 266: 1975-1983. DOI: 10.1098/rspb.1999.0875.

Thorington, Katherine K. 2007. Pollination and Fruiting Success in the Eastern Skunk Cabbage. The Journal of Biospheric Science, 1 .<http://www.mtholyoke.edu/courses/mmcmenam/journal.html

Wagner, A. M. et al. 2008. Regulation of thermogenesis in flowering Araceae: The role of the alternative oxidase. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics, 1777 (7–8): 993-1000. doi.org/10.1016/j.bbabio.2008.04.001.

Walker, D. B. et al. 1983. Direct Respiration of Lipids During Heat Production in the Inflorescence of Philodendron selloum. Science ,22: 419-421.

LOS HUEVOS DEL CUCO: BREVE HISTORIA DE UN ENGAÑO EVOLUTIVO

De Aristóteles a la genómica moderna, cómo un simple huevo reveló uno de los trucos más sofisticados de la evolución.

Si uno quiere entender cómo funciona la naturaleza, conviene empezar por asumir que no siempre hace las cosas como uno espera. Por ejemplo: estamos acostumbrados a pensar que el sexo se decide mediante una especie de sorteo cromosómico en el que el padre tiene la última palabra. X o Y, niño o niña. Pero en buena parte del reino animal —aves, mariposas, algunos reptiles— el reparto de papeles es justo el contrario. Allí manda la madre. Literalmente.

Este es el llamado sistema ZW de determinación del sexo, un mecanismo en el que las hembras poseen dos cromosomas distintos (Z y W) y los machos dos iguales (ZZ). Durante la formación de los óvulos, la hembra produce gametos que contienen o bien un cromosoma Z o bien un cromosoma W, y esa diferencia decide el sexo de la descendencia. El padre, en este sistema, aporta siempre lo mismo. No vota. No desempata. Simplemente acompaña.

Este detalle, que podría parecer una nota al pie de un manual de biología, resulta clave para entender uno de los engaños más sofisticados de la evolución: el del cuco y sus huevos impostores. Y lo curioso es que llevamos observándolo desde hace más de dos mil años, aunque durante la mayor parte de ese tiempo no tuviéramos ni idea de lo que estaba pasando.

La historia comienza hacia el 350 a. C., cuando Aristóteles, en su Historia de los animales, dejó constancia de que el cuco depositaba sus huevos en nidos ajenos y de que, en ocasiones, empujaba fuera los huevos legítimos del anfitrión. El diagnóstico era correcto; la explicación, no tanto. Aristóteles pensaba que el cuco era un ave cobarde y débil, incapaz de defender a sus propias crías, y que por eso recurría a otras aves como niñeras involuntarias. No era mala imaginación, pero no era ciencia.

Durante siglos, el asunto quedó ahí, flotando entre la anécdota y la fábula naturalista. No fue hasta el siglo XVII cuando los primeros intentos de clasificación sistemática de las aves empezaron a tomarse el problema en serio. Naturalistas como John Ray sentaron las bases para observar la reproducción con algo más de método y menos conjeturas morales. Poco después, el médico y coleccionista irlandés Hans Sloane registró diversos comportamientos extraños de cría en la naturaleza, entre ellos la sorprendente adopción de huevos de cuco por otras especies.

Pero el verdadero punto de inflexión llegó en el siglo XVIII con Gilbert White, un observador paciente y minucioso que documentó con detalle el parasitismo de cría del cuco y, lo que es más importante, la extraordinaria similitud entre los huevos del cuco y los del ave hospedadora. White no conocía la genética —nadie la conocía—, pero había entendido algo fundamental: aquello no podía ser casualidad.

Cuando en el siglo XIX la teoría de la evolución por selección natural de Charles Darwin empezó a transformar la biología, el cuco se convirtió en un ejemplo de manual. Los ornitólogos darwinistas comprendieron rápidamente que había una carrera armamentística evolutiva entre el parásito y sus víctimas: aves que aprendían a reconocer huevos extraños frente a cucos cada vez más hábiles en la imitación. Sin genética, pero con mucha intuición, Alfred Newton fue uno de los primeros en reconocer que la imitación de huevos era un fenómeno adaptativo altamente especializado.

Lo que nadie sabía entonces —ni podía saber— era cómo se transmitía esa especialización de generación en generación sin fragmentar la especie en varias distintas. La respuesta ha llegado muy recientemente, cuando la genómica ha permitido mirar dentro del cuco con la precisión de un relojero suizo.

Los estudios actuales muestran que el color básico del huevo del cuco se hereda casi exclusivamente por vía materna. Los genes responsables están ligados al cromosoma W, presente solo en las hembras, y a la herencia mitocondrial, que también pasa únicamente de madre a hija. El resultado es una línea femenina sorprendentemente estable: una hembra que pone huevos azulados tendrá hijas, nietas y bisnietas que pondrán huevos del mismo color, perfectamente adaptados a engañar a la misma especie hospedadora.

Las manchas —el punteado, la distribución irregular, los pequeños detalles— cuentan otra historia. Esos rasgos dependen de genes heredados de ambos padres y aportan un margen de variación, como si la naturaleza permitiera cierto grado de improvisación estética sobre un fondo estrictamente controlado.

Diferentes huevos de cuco en distintos nidos de tres especies europeas Las flechas negras señalan los huevos del cuco común (Cuculus canorus). Modificado a partir de doi: 10.1016/j.cub.2022.07.052

Y aquí viene lo realmente elegante del asunto: a pesar de esta especialización extrema, el cuco no se ha dividido en especies distintas. Desde el punto de vista del resto del genoma, el intercambio genético continúa con normalidad. Los machos se cruzan con hembras de distintos linajes de huevo y todo se mezcla… excepto el rasgo crucial. Es una solución evolutiva brillante: colocar la característica más importante —la que decide el éxito o el fracaso reproductivo— bajo control casi exclusivo de la madre, aprovechando las reglas particulares del sistema ZW.

De este modo, el cuco ha resuelto un problema que obsesiona a los biólogos evolutivos desde Darwin: cómo adaptarse de forma muy precisa sin romper la cohesión de la especie. La respuesta, como tantas otras veces, no está en hacer más, sino en hacer menos y hacerlo mejor.

Así, más de dos mil años después de que Aristóteles sospechara que algo raro ocurría en los nidos ajenos, sabemos que el cuco no es ni cobarde ni débil. Es, simplemente, un maestro del engaño genético. Y en ese engaño, como en tantas decisiones fundamentales de la vida, la madre tiene la última palabra.

El viaje alucinante del teniente Blassie

Un científico inventa una fórmula que permite reducir el cuerpo humano a un tamaño microscópico durante un tiempo ilimitado. Cuando se dispone a entregarla al Pentágono, unos agentes enemigos provocan un accidente que le causa un trombo cerebral que le deja incapacitado. Las Fuerzas Disuasorias de Miniaturas Combinadas ponen en marcha un plan para operarlo. Un submarino con varios tripulantes es reducido a tamaño microscópico e inyectado en el sistema circulatorio del científico con el propósito de que los miniaturizados tripulantes deshagan el trombo in situ. Ese es el argumento de la película Viaje Alucinante, del prolífico director Richard Fleitcher.

La cinta no es precisamente memorable, salvo por un pequeño detalle: se estrenó en España cuando uno tenía catorce años, edad en la que del cuerpo escultural de Raquel Welch, embutido en un traje que ceñía estrechamente sus curvas, resultaba más que turbador. Cuando la intrépida Raquel abandona el submarino para tomar una muestra de tejido, es atacada por una legión de anticuerpos que se adhieren a su traje de buceo. En la escena siguiente, la película alcanza su clímax erótico cuando la tripulación se abalanza golosamente sobre ella para arrancar los anticuerpos que cubren su voluptuosa anatomía.

Si la jibarizada tripulación pudo hacerlo, nosotros también. No, no me refiero a abalanzarnos sobre una mujer despampanante. Hablo de introducirnos en una célula humana. Lo podemos hacer con la ayuda de un microscopio. Elijan la célula que ustedes quieran. En sus cuerpos tienen 100 billones para elegir. En realidad, para nuestros propósitos debemos descartar unos cinco billones de glóbulos rojos que, como carecen de núcleo y mitocondrias, no nos sirven para encontrar el código de la vida, el ADN.

Elijamos otra célula humana cualquiera, penetremos a través de su membrana y echemos un vistazo a su interior. Hay todo un universo de orgánulos que se mueven entre el citoesqueleto, cuyos filamentos se encargan de sostener la célula. Para nuestros propósitos basta con fijarnos en dos de esos orgánulos. La gran esfera que domina el paisaje celular es el núcleo, en cuyo interior hay una maraña de filamentos, los cromosomas: larguísimas moléculas de ADN nuclear (ADNn) y proteínas. Las formas alargadas que aparecen por todas partes son las mitocondrias, que encierran también filamentos de un ADN especial (ADNm), lo que las distingue del resto de los orgánulos celulares carentes de cromosomas.

Las características del genoma mitocondrial son muy semejantes a las del genoma nuclear, salvo en lo que se refiere a su mucho menor tamaño. El ADNm posee 16.569 pares de bases, una cantidad irrisoria comparada con los 6.000 millones de pares del ADNn. Como es pequeñito, en experimentos de ingeniería genética se manipula mucho más fácilmente que el nuclear. El ADNm se transmite directamente de las madres a su descendencia, sin que se produzcan las recombinaciones que caracterizan a la mezcla entre el ADNn procedente de los espermatozoides y el procedente de los óvulos. En ausencia de recombinación, los únicos cambios en el ADNm que se presenten en un determinado linaje se deben exclusivamente a mutaciones acumuladas a lo largo de multitud de generaciones. Sabemos que aproximadamente cada 10.000 años se produce una mutación en una de las bases del ADNm. Es decir, la diferencia entre una mujer que hubiera nacido hace 50.000 años y un descendiente directo por vía materna que viviera en la actualidad sería de cinco bases. Así las cosas, el ADNm de un hijo es, con casi absoluta seguridad, idéntico al de su madre.

El 11 de mayo de 1972 el teniente Michael Joseph Blassie empezó su particular viaje alucinante. Blassie, piloto del 8º Escuadrón de Operaciones Especiales de las Fuerzas Aéreas, pilotaba su caza-bombardero A-37 Dragonfly en una operación de castigo al Vietcong. Llevaba su avión cargado de napalm, la mortífera gasolina gelatinosa que debe ser lanzada en vuelo bajo, lo que convierte a los aviones en un blanco fácil para las baterías antiaéreas. Los disparos de una ametralladora de 22 mm abatieron el Dragonfly de Blassie que, convertido, en una bola de fuego, se estampó contra el suelo. En la hoja de servicios del joven teniente se anotó la frase “Fallecido en combate. Cuerpo no encontrado”. 

Dos meses más tarde una patrulla recogió en el cráter que había dejado el avión al estrellarse unos cuantos huesos, unos restos de un traje de piloto, una funda de pistola y poca cosa más. Los restos fueron enviados al Laboratorio de Identificación del Ejército. Los forenses militares, que por entonces solo podían identificar restos si existían huellas dactilares o fichas dentales (lo que obviamente no era el caso), hicieron poco más que archivar los restos en la morgue con la etiqueta “Desconocido. Referencia X-26”.

En 1984, el Departamento de Defensa decidió incorporar al mausoleo de los soldados desconocidos del Cementerio Nacional de Arlington algún militar caído en Vietnam. Cuando se solicitaron al laboratorio forense restos no identificados, alguien seleccionó la bolsa X-26. Los huesos fueron introducidos en un bonito féretro de caoba que, envuelto en la bandera y acompañado de una escolta militar en uniforme de gala, fue trasladado hasta el Capitolio en Washington. El túmulo funerario fue visitado por miles de curiosos antes de que el féretro fuera trasladado a Arlington, donde el 11 de julio de 1998 se celebró un solemne funeral presidido por el presidente Reagan, quien dedicó un bonito discurso al soldado desconocido antes de imponerle la Medalla del Honor del Congreso. De haberlo podido ver, Blassie hubiera estado encantado. 

Mientras que Reagan hacía su discurso, el genetista inglés Alec Jeffrey y sus colaboradores de la Universidad de Leicester hacían algo más útil: redactaban un artículo para la revista Nature, en el cual se proponía una nueva y revolucionaria técnica de identificar personas y establecer relaciones de parentesco. Mediante dicha técnica, de la que les ahorro los detalles, se obtiene como resultado una placa radiográfica donde se observan bandas de ADN que recuerdan el código de barras de las mercancías. Tal y como sucede con las huellas dactilares, cada individuo presenta un patrón específico de bandas y no se encontrará en todo el planeta otra persona que presente exactamente el mismo patrón. 

Como las bandas se heredan de padres a hijos, todas las bandas que aparecen en la huella genética de una persona tienen que estar presentes en las huellas de alguno de sus padres. Esto viene de perillas para establecer relaciones de parentesco, para  la identificación de restos anónimos y para el establecimiento de culpabilidad o inocencia en casos criminales. Naturalmente, cuando se logró la técnica para descifrarlo, la identificación se hace a través del ADNm, mucho más seguro (si cabe) que el ADNn para establecer las relaciones de parentesco.

En 1994, un artículo publicado en la revista U. S. Veteran Dispatch alertó a la madre de Blassie de que era probable que los restos depositados en la tumba al soldado desconocido de Arlington fueran los de su hijo. Reclamó y reclamó hasta que las autoridades de Defensa accedieron de mala gana a la exhumación. El ADNm obtenido de los huesos se comparó con el de la madre del teniente. ¡Blanco! No había duda: eran los restos Michael J. Blassie. 

A petición de la familia, los restos fueron llevados hasta el Cementerio Nacional Jefferson, cercano a San Luis, la ciudad natal de Blassie. Hasta el pie de su tumba y movido por la curiosidad, me he trasladado una lluviosa tarde de agosto para comprobar que allí yace un conocido soldado desconocido. El anverso de su lápida lo dice todo. 

EL MEJOR ELIXIR DE LA JUVENTUD CRECE EN ALGUNOS ARBUSTOS

 

A partir de cierta edad, uno empieza a mirar el paso del tiempo con sentimientos encontrados. Por un lado, la experiencia tiene sus recompensas: uno aprende a distinguir los problemas importantes de las pequeñas molestias cotidianas y descubre que muchas preocupaciones juveniles eran una soberana pérdida de tiempo. Pero, por otro, el cuerpo comienza a enviar recordatorios poco amables de que el reloj sigue avanzando.

Las rodillas protestan al subir escaleras, la memoria necesita unos segundos más para rescatar un nombre conocido y el espejo empieza a mostrar unas arrugas que, por mucho que nos empeñemos, no son simples efectos de la iluminación del cuarto de baño. No es extraño, por tanto, que cualquier noticia sobre un posible tratamiento capaz de retrasar el envejecimiento despierte inmediatamente nuestra atención.

El problema es que el envejecimiento no se parece a una avería doméstica que pueda solucionarse sustituyendo una pieza defectuosa. Es más bien una orquesta en la que decenas de instrumentos empiezan a desafinar al mismo tiempo. El ADN acumula daños, las proteínas se deterioran, las mitocondrias producen energía con menor eficacia, el sistema inmunitario pierde precisión, las células madre regeneran peor los tejidos y hasta la comunidad de billones de microorganismos que habita nuestro intestino cambia con los años. Pretender corregir un proceso tan complejo mediante una sola molécula es una idea tan seductora como improbable. Sin embargo, precisamente esa esperanza ha alimentado durante las dos últimas décadas una floreciente industria de productos antienvejecimiento tan eficaces como los antiguos crecepelos.

Uno de los protagonistas de esta historia es una molécula con un nombre poco atractivo: NAD+, abreviatura de nicotinamida adenina dinucleótido. Aunque resulte casi impronunciable, se encuentra en todas las células vivas y desempeña un papel esencial en la producción de energía. Además, es una coenzima, nombre que se debe a que participa en el funcionamiento de muchas enzimas, entre otras de las sirtuinas, un grupo de enzimas implicadas en la reparación del ADN, el control de la inflamación y la respuesta frente al estrés oxidativo. Cuando, a comienzos de este siglo, los investigadores comprobaron que los niveles de NAD+ disminuyen con la edad en ratones y también en seres humanos, la conclusión parecía evidente: quizá bastaría con recuperar esos niveles para devolver a las células parte de su juventud perdida.

Los primeros experimentos alimentaron el entusiasmo. Como el NAD+ no puede administrarse directamente porque apenas entra en las células y se degrada durante la digestión, los investigadores recurrieron a sustancias precursoras, como la nicotinamida ribósido o el mononucleótido de nicotinamida, que las propias células utilizan para fabricar NAD+. En ratones ancianos los resultados fueron llamativos. Mejoró la función mitocondrial, aumentó la sensibilidad a la insulina, los vasos sanguíneos recuperaron parte de su elasticidad y los animales parecían físicamente más activos. Era exactamente el tipo de noticia que el mercado llevaba años esperando.

No tardaron en aparecer suplementos dietéticos prometiendo activar los genes de la longevidad o devolver la energía perdida con la edad. Dado que no somos ratones, cuando comenzaron los ensayos clínicos bien diseñados en personas, la realidad resultó bastante menos espectacular. Es cierto que esos suplementos consiguen aumentar los niveles de NAD+ en sangre, pero hasta ahora apenas han demostrado beneficios clínicos consistentes. No mejoran de forma reproducible la fuerza muscular, ni reducen claramente la presión arterial, ni rejuvenecen el organismo de la forma que sugerían los estudios en animales. Incluso persiste cierta cautela teórica acerca de si un aumento mantenido del metabolismo celular podría favorecer, al menos en determinadas circunstancias, el crecimiento de células tumorales ya existentes. En ciencia, como tantas veces ocurre, el paso del ratón al ser humano ha resultado mucho más largo de lo que parecía.

Algo parecido ha sucedido con otra de las grandes modas nutricionales de los últimos años: los suplementos de polifenoles. Estas moléculas vegetales poseen una notable capacidad antioxidante cuando se estudian en el laboratorio, de modo que pronto empezaron a comercializarse extractos concentrados de cacao, té verde, cúrcuma, semillas de uva o aceituna con la promesa de prevenir enfermedades cardiovasculares, proteger la memoria, aliviar la inflamación e incluso retrasar el envejecimiento. El razonamiento parecía lógico: si los radicales libres contribuyen al deterioro celular y los polifenoles los neutralizan, bastaría con ingerir grandes cantidades de estos compuestos para conservarnos jóvenes durante más tiempo.

"Bayas" ricas en polifenoles. 1, aronia: Aronia melanocarpa. 2, saúco negro: Sambucus nigra. 3, grosella negra: Ribes nigrum. 4, zarzamora común: Rubus ulmifolius. 5, arándano rojo americano: Vaccinium macrocapon. 6, espino amarillo: Hippophae rhamnoides.

Pero nuestro organismo no funciona como un tubo de ensayo. Los polifenoles se absorben de manera muy diferente según el alimento del que procedan, interactúan con cientos de moléculas distintas y son transformados por la microbiota intestinal antes de ejercer muchos de sus efectos. Por eso los resultados obtenidos con suplementos aislados han sido, en el mejor de los casos, contradictorios, dicho sea por ser prudentes. Algunos estudios encuentran beneficios modestos; otros no detectan ninguno, y algunos extractos concentrados de té verde o cúrcuma incluso se han relacionado con casos poco frecuentes, pero reales, de toxicidad hepática.

Curiosamente, cuando los investigadores dejaron de estudiar cápsulas y comenzaron a analizar alimentos completos, apareció una historia muy distinta. Entre todos ellos, las bayas destacan con diferencia. Arándanos, moras, frambuesas, grosellas o aronia contienen una extraordinaria combinación de antocianinas, flavonoles, elagitaninos y otros polifenoles que actúan conjuntamente. Diversos ensayos clínicos muestran que el consumo habitual de estas “bayas” mejora la función de los vasos sanguíneos, reduce ligeramente la presión arterial, aumenta la elasticidad de las arterias y favorece un mejor flujo sanguíneo. Algunos trabajos también describen pequeñas, pero significativas, mejoras en la atención y en la memoria verbal a corto plazo.

Lo más interesante es que buena parte de estos beneficios no dependen únicamente de los polifenoles que absorbemos. Una fracción considerable alcanza intacta el colon, donde sirve de alimento a bacterias beneficiosas como las bifidobacterias. Estos microorganismos transforman los polifenoles en moléculas más pequeñas, entre ellas las urolitinas, que posteriormente pasan a la sangre y parecen intervenir en procesos relacionados con la inflamación, el metabolismo energético e incluso el reciclaje de las mitocondrias envejecidas. Es un magnífico ejemplo de hasta qué punto nuestra salud depende de una estrecha colaboración entre nuestras propias células y los microorganismos que viven con nosotros desde el nacimiento.

No todas las bayas son idénticas. La aronia probablemente encabeza el ranking por su extraordinaria riqueza en polifenoles, aunque su intenso sabor astringente explica por qué rara vez se consume sola. La grosella negra contiene más antocianinas que muchas variedades de arándano. Las moras destacan por sus elagitaninos y las frambuesas aportan, además, una cantidad notable de fibra. Los arándanos son, con diferencia, las bayas más estudiadas y las que cuentan con mejores evidencias sobre sus efectos cardiovasculares. También merecen un lugar el saúco —siempre cocinado, para eliminar su toxicidad—, el arándano rojo americano, el espino amarillo y las grosellas rojas. Ninguna de ellas constituye una poción mágica, pero todas aportan una combinación de compuestos bioactivos que difícilmente puede reproducirse dentro de una cápsula.

Quizá esa sea la enseñanza más valiosa de toda esta historia. La investigación moderna ha identificado muchas moléculas fascinantes relacionadas con el envejecimiento, pero también nos recuerda una y otra vez que el organismo humano funciona como un sistema extraordinariamente complejo, donde los alimentos completos suelen comportarse de manera muy distinta a la suma de sus componentes aislados. Es posible que algún día aparezcan tratamientos realmente eficaces para ralentizar algunos aspectos del envejecimiento biológico. Ojalá sea así. Mientras tanto, las pruebas más sólidas siguen apuntando hacia recomendaciones sorprendentemente sencillas: hacer ejercicio con regularidad, dormir lo suficiente, evitar el tabaco y mantener una alimentación rica en frutas, verduras y alimentos poco procesados.

Confieso que sigo observando con bastante escepticismo las promesas de muchos suplementos antienvejecimiento, ya se llamen potenciadores del NAD+ o concentrados de polifenoles. En cambio, cuando alguien me pregunta si procuro incluir bayas en mi dieta con cierta frecuencia, la respuesta sale sin necesidad de consultar ningún ensayo clínico. Sí, procuro hacerlo. Y sospecho, además, que todavía lo hago bastante menos de lo que debería.

Anastasia y Olga: la imaginación nunca descansa

¡Ah, señores, qué breve es nuestra vida! [...] 

Si vivimos, vivimos para pisotear cabezas de reyes. 

Si morimos, ¿habrá mejor muerte que en compañía de príncipes? 

William Shakespeare: Enrique IV.

Ekaterimburgo (Rusia), madrugada del 17 de julio de 1918. El zar Nicolás II, su familia y sus criados son conducidos al sótano de la casa Ipátiev, donde permanecen como prisioneros de la policía secreta bolchevique. Yákov Yurovski, un fotógrafo siniestro reciclado en comisario político, les convence de que va a tomarles un retrato de familia. Una vez en el lóbrego sótano, les lee una improvisada sentencia de muerte y ordena su fusilamiento. El zar y la zarina Alejandra mueren en la primera ráfaga de disparos. El zarevich Alexéi es apuñalado y rematado. Los asesinos comprueban que las cuatro hijas del zar están en el suelo, aún vivas en un mar de sangre. Las joyas y piedras preciosas zurcidas a sus corsés les han servido de chaleco antibalas. Mientras reza de rodillas, Anastasia es ensartada con una bayoneta. María agoniza. Tatiana recibe un tiro en la nuca. Olga intenta levantarse, pero le plantan una bota en la cara para sujetarla y le disparan en la mandíbula. La bala le entra por la boca y le atraviesa el cerebro. Fin de la historia oficial. Comienza la leyenda.

Febrero de 1919. Tras un intento frustrado de homicidio, una muchacha fue rescatada de un canal berlinés e internada en un hospital psiquiátrico. Como no traía papeles y rehusó identificarse, la inscribieron con el nombre “fraulien unbekannt” (señora desconocida). Presentaba cicatrices en su cabeza y abdomen. Cuando la interrogaron habló en alemán, con un acento descrito por el personal médico como ruso. Influida por la lectura de una nota periodística sobre el incierto destino de algunos miembros de la familia imperial rusa, de la que se desconocía dónde había sido sepultada, Clara Peuthert, una de las internas del frenopático se empecinó en que la mujer rescatada de las aguas era la gran duquesa Tatiana Romanov. Un careo con la baronesa Sophie Buxhoeveden, antigua dama de compañía de la zarina Alejandra, bastó para descartar esa posibilidad. Apenas la tuvo delante, la baronesa declaró que Tatiana era mucho más alta que esa impostora. Para sorpresa de todos, la desconocida respondió que ella no había dicho que fuera Tatiana. Ella era Anastasia. 

En marzo de 1922, las declaraciones de que había aparecido una Gran Duquesa rusa atrajeron por primera vez la atención pública. La mayor parte de los miembros de la familia de Anastasia y los que la conocían, incluyendo al mozo de cámara de la zarina, Alexei Volkov, al tutor de la corte Pierre Gilliard y a su esposa, Shura, que había sido niñera de Anastasia, y a la hermana del zar, la gran duquesa Olga Aleksándrovna Románova, dijeron que era una impostora, pero otros muchos exiliados rusos estaban convencidos que era Anastasia. Entre ellos pesaba mucho el testimonio de Tatiana Melnik, hija del doctor Eugene Botkin, médico personal de la familia imperial, que había sido asesinado por los comunistas junto a la familia del zar en la matanza de Ekaterimburgo. Tatiana, que había conocido a la gran duquesa Anastasia cuando era niña y había hablado con ella por última vez en febrero de 1917, aseguró que la mujer era Anastasia y consideró que cualquier incapacidad de su parte para recordar los acontecimientos y su rechazo a hablar en ruso, eran causados por su deteriorado estado físico y psicológico.

En las décadas siguientes, la mujer, que había adoptado el nombre de Anna Anderson tras usar el apellido Tschaikovsky, se enfrentó a numerosas acusaciones de impostura. Pero aunque ella no podía ofrecer ninguna prueba acerca de su identidad, hasta su muerte en 1984 nadie pudo demostrar tampoco que Anderson no era quien decía ser, a pesar de que en 1927 una agencia de detectives contratada por Ernesto Luis de Hesse-Darmstadt, gran duque de Hesse, hermano de la zarina asesinada, la identificó como Franziska Schanzkowska, una obrera polaca con un historial de enfermedades mentales que desapareció misteriosamente en la misma época en que Anna Anderson fue internada en el hospital psiquiátrico. Después de un pleito legal que se prolongó durante décadas, los tribunales alemanes resolvieron que Anderson no había logrado demostrar que era Anastasia. 

Entre 1922 y 1968, Anna Anderson vivió en los Estados Unidos y Alemania con varios de sus partidarios, además de permanecer ocasionalmente en sanatorios y asilos de ancianos. En 1979 fue sometida a una intervención quirúrgica en la que le extrajeron un fragmento de intestino que los patólogos conservaron en parafina. Años más tarde, ese fragmento proporcionaría el ADN que puso fin a la discusión acerca de su identidad. Tras su muerte en 1984, el cuerpo de Anderson fue incinerado y sus cenizas fueron enterradas en el cementerio del castillo de Seeon, en Alemania. 

Después de la caída del comunismo se descubrieron los restos del zar, de la zarina y sus cinco hijos. A mediados de la década de 1990 se analizaron las huellas genéticas del zar Nicolás, de su esposa, del duque de Edimburgo y de Anna Anderson. No quedó ninguna duda: eran la misma persona y no existía ninguna relación entre Anna y la familia imperial. En cambio, el ADN mitocondrial de Anna coincidió con el de Karl Maucher, un sobrino nieto de Schanzkowska: Anderson y Schanzkowska eran la misma persona. El tema parecía zanjado.

«Disparos, un alarido de mamá, blasfemias, lamentos... Un torrente de fuego me cubrió los ojos... Así, en el suelo, boca abajo, yací herida, con el cráneo destrozado y un silbido lacerante en los oídos. Varias balas me habían rozado. Una me había dado de lleno. Sentía la sangre caliente, que me empapaba el vestido. Oh, terrible: estaba muerta y estaba viva. No, no estaba viva: era Dios que me permitía ver desde el más allá. En el suelo, un mar de sangre. Alguien aún gemía. Intentaba levantarme, pero caía sobre mí misma. Mis manos estaban como lejos de mí. Me esforzaba por abrir los ojos para disponerme a morir. Pero antes quería mirar por última vez el rostro de mis seres queridos. De pronto, me pareció disolverme en un largo sopor. Ya no vi nada, solo una sombra rojiza, una turbia luz que se apagaba... ¿Por qué, Dios mío, has querido que yo, sola, sobreviviera a mi familia?».

Así narra la ejecución la presunta gran duquesa Olga Nicolaievna en su autobiografía Estoy viva, recientemente publicada en España por la editorial Martínez-Roca. Cuando escribió su autobiografía a mediados de los años cincuenta del siglo pasado, Olga ya no era Olga Nicolaievna ni era rusa. Se hacía llamar Marga Boodts, con pasaporte alemán, una de las varias identidades que habría adoptado para eludir a los espías soviéticos. Después de la caída del régimen soviético, los restos de la otra Olga, la que habría muerto asesinada, fueron exhumados en Ekaterimburgo por un equipo de arqueólogos y trasladados a la catedral de San Pedro y San Pablo de San Petersburgo, donde fueron sepultados con los de sus padres y dos de sus hermanas. En 2007 se encontraron los restos del zarevich y de otra de las duquesas. Tres equipos forenses certificaron con pruebas de ADN que los Romanov descansaban en paz. 

Volvemos a las andadas: la aparición con medio siglo de retraso de las memorias de Marga Boodts prueba que una vez que un hecho traspasa el umbral de lo legendario, la imaginación nunca descansa.