EL ANESTÉSICO DEL MATALOBOS

 

Matalobos (Aconitum napellus)

Hay plantas que parecen haber sido creadas para inspirar confianza. La manzanilla transmite serenidad incluso antes de que uno la convierta en infusión. La lavanda huele a ropa limpia y a vacaciones en la Provenza. La menta tiene la honestidad aromática de quien nunca ha ocultado sus intenciones a nadie. El caso del acónito es muy diferente.

El acónito posee una belleza sospechosa. Sus flores, agrupadas en espigas de un azul violáceo intenso, recuerdan pequeñas capuchas medievales o los cascos de ciertos guerreros antiguos. De ahí algunos de sus nombres populares: capuchón de monje, casco de Júpiter. Pero otros apelativos resultan mucho menos tranquilizadores: matalobos, hierba de los lobos o, en inglés, wolfsbane. No son exageraciones poéticas.

Hace algún tiempo, al elaborar una lista con una decena de las plantas más venenosas del mundo para este mismo blog, incluí sin vacilar al género Aconitum. Pocas especies vegetales han acumulado una reputación tan temible. Sus alcaloides figuran entre los tóxicos naturales más potentes conocidos, y bastan cantidades minúsculas para desencadenar alteraciones cardíacas potencialmente mortales. Durante siglos, cazadores y guerreros impregnaron con sus extractos las puntas de flechas destinadas a abatir lobos, osos y otros animales de gran tamaño.

Por eso resulta tan desconcertante descubrir que esta asesina botánica pudo haber desempeñado también un papel compasivo: aliviar el dolor humano. La historia comienza en una tumba de la dinastía Ming. Investigadores que estudiaban el ajuar funerario de Xia Quan, enterrado entre 1348 y 1411 en Jiangyin, al este de China, analizaron unas tijeras y unas pinzas quirúrgicas halladas entre sus pertenencias. Los instrumentos presentaban restos de un óxido rojizo adherido a pequeñas hendiduras y zonas difíciles de limpiar. En apariencia, no parecía gran cosa: apenas una costra microscópica acumulada durante más de seis siglos.

Sin embargo, los análisis químicos revelaron una sorpresa extraordinaria. Los residuos contenían compuestos orgánicos compatibles con la aconitina, uno de los principales alcaloides presentes en plantas del género Aconitum.

De pronto, aquellas tijeras dejaban de ser simples piezas arqueológicas. Se convertían en testigos silenciosos de una práctica médica olvidada. La aconitina es, en términos estrictamente farmacológicos, una molécula terrible. Actúa sobre los canales de sodio de las membranas celulares, especialmente en neuronas y fibras musculares. Dichos canales funcionan como diminutas compuertas eléctricas imprescindibles para la transmisión de impulsos nerviosos. La aconitina las mantiene abiertas más tiempo del debido, alterando el delicado equilibrio electroquímico del organismo. El resultado puede comenzar con hormigueos alrededor de la boca, sensación de calor o entumecimiento, para progresar hacia náuseas, debilidad muscular y peligrosas arritmias cardíacas.

Los toxicólogos la conocen bien. Los pacientes intoxicados suelen describir una combinación inquietante de adormecimiento y consciencia preservada, como si el propio sistema nervioso comenzara a comportarse de manera caprichosa. En dosis suficientes, la muerte puede sobrevenir por fibrilación ventricular. Y, sin embargo, ahí estaban aquellas tijeras.

Los textos médicos chinos ofrecen una posible explicación. Los médicos Ming conocían la peligrosidad del acónito, pero también sabían que determinados procedimientos reducían considerablemente su toxicidad. Las raíces eran sometidas a complejos procesos de lavado, hervido y procesamiento destinados a disminuir la concentración de alcaloides activos. Aplicados tópicamente sobre la piel, esos preparados podían inducir un entumecimiento local suficiente para facilitar pequeñas intervenciones quirúrgicas: escisiones, drenajes o la retirada de tejido enfermo.

La imagen resulta fascinante. Mientras buena parte de Europa medieval todavía contemplaba la cirugía con una mezcla de resignación y valentía estoica —la anestesia general no llegaría hasta el siglo XIX—, un cirujano chino podía estar impregnando cuidadosamente sus instrumentos con derivados de una de las plantas más peligrosas del planeta para aliviar el sufrimiento de sus pacientes. No deja de ser una extraordinaria paradoja. Pero quizá no debería sorprendernos tanto.

La historia de la medicina está llena de sustancias que habitan peligrosamente la frontera entre el remedio y el veneno. La adormidera nos proporcionó la morfina, probablemente el analgésico más eficaz jamás descubierto, y también algunas de las formas más devastadoras de dependencia. La dedalera, utilizada para tratar ciertas enfermedades cardíacas, contiene glucósidos capaces de desencadenar intoxicaciones graves. Incluso el tejo, árbol asociado durante siglos a cementerios y toxicidad, acabó proporcionando el paclitaxel, uno de los fármacos antitumorales más importantes del siglo XX.

La naturaleza parece incapaz de distinguir entre la compasión y la crueldad. Somos nosotros quienes trazamos esa línea. El propio acónito posee una biografía extraordinaria. Los antiguos griegos afirmaban que había brotado de la espuma caída de las fauces de Cerbero cuando Hércules arrastró al perro del inframundo hasta la superficie. Algunos filólogos creen que su nombre deriva de akone, «piedra», en alusión a los terrenos rocosos donde prospera; otros prefieren relacionarlo con términos vinculados a la muerte, una interpretación menos académica pero difícilmente discutible.

Distribuido por regiones templadas del hemisferio norte, el género Aconitum comprende más de doscientas especies adaptadas a montañas húmedas y bosques frescos. Sus flores continúan adornando jardines de medio mundo, probablemente porque la humanidad nunca ha sabido resistirse del todo a aquello que puede matarla. El hallazgo descrito por Ling y sus colaboradores posee, además, otra virtud: obliga a revisar nuestros prejuicios sobre la medicina antigua.

Aconitum napellus. Izquierda: detalles de la flor despiezada. Centro: porte general. Derecha: esquema de una sección de la flor de la que se han eliminado los pétalos laterales para mostrar el ovario y los estambres.

Existe cierta arrogancia moderna al imaginar que nuestros antepasados actuaban guiados únicamente por supersticiones y casualidades afortunadas. La realidad suele ser más interesante. Trabajaban mediante ensayo y error, sí, pero acumulaban observaciones durante generaciones enteras. Aprendían qué dosis resultaban peligrosas, qué preparaciones reducían la toxicidad y qué aplicaciones merecían conservarse. No disponían de ensayos clínicos aleatorizados ni de agencias reguladoras.

Disponían de memoria. Y esa memoria colectiva, transmitida a través de tratados, maestros y aprendices, permitió a los cirujanos Ming domesticar —aunque fuera parcialmente— uno de los venenos vegetales más temibles conocidos. Quizá esa sea la enseñanza más hermosa de esta historia. Las flores azuladas del acónito siguen siendo tan peligrosas hoy como hace seiscientos años. La aconitina continúa figurando entre los alcaloides naturales más tóxicos. Pero unas microscópicas manchas rojizas adheridas a unas tijeras enterradas en una tumba china nos recuerdan que la medicina nació muchas veces precisamente ahí, en la frontera incierta entre el miedo y la necesidad.

El mismo veneno que mataba lobos podía aliviar el dolor humano. Todo dependía de quién lo manejara, cuánto utilizara y cuánto hubiera aprendido de quienes le precedieron. Y sospecho que ninguna definición de medicina ha logrado mejorar todavía esa vieja y humilde fórmula.

Descifrando el ADN: Vivimos ya en el mundo CRISPR

Perdóname por escribirte una carta tan larga, 

pero es que no he tenido tiempo de hacerla más breve.

De una carta de Marx a Engels.

Inmersos como estamos en ese “achique de espacios” mentales que constituyen las idas y venidas de los procesos electorales, y en esa especie de parto de los montes que es el pacto de investidura, los grandes acontecimientos que van a marcar nuestro futuro apenas ocupan el campo de juego noticiable en los medios de comunicación.

El 20 de diciembre pasado, cuando fuimos partícipes del primer “gatillazo” electoral, la revista Science colocó a la revolucionaria técnica de edición genética conocida como CRISPR,  que permite borrar, introducir o reparar trozos de genes asociados a enfermedades, como el descubrimiento científico más importante de 2015. El pasado 23 de junio, mientras nos preparábamos para  pedalear en esa especie de bicicleta sin cadena que es la jornada de reflexión, un comité de expertos de Estados Unidos daba luz verde al primer ensayo en humanos de la técnica CRISPR para tratar tres tipos de cáncer: mieloma, sarcoma y melanoma. En la última semana de julio, cuando en La Zarzuela aprestaban la pasarela para una segunda e inútil ronda de consultas cuyos previsibles resultados la convertían en una demostración más de que los esfuerzos inútiles conducen a la melancolía, la revista Nature adelantó que China, ganándole por la mano a Estados Unidos, ejecutará el primer ensayo de aplicación de la revolucionaria herramienta contra tumores de pulmón muy agresivos.

Enmanuelle Charpentier (derecha) y Jennifer Doudna
tras recoger el premio Princesa de Asturias

La primera aparición sonada del CRISPR en nuestro país coincidió también con otro proceso electoral. El 25 de mayo de 2015, se celebraban las elecciones autonómicas que darían un vuelco al mapa político de ayuntamientos y comunidades autónomas. Esa semana, el jurado anunció que dos biólogas, una francesa, Emmanuelle Charpentier, y otra estadounidense, Jennifer Doudna, habían ganado el premio Princesa de Asturias de Investigación. Un premio que, me atrevo a pronosticar, les abre el camino del Nobel, porque las investigaciones de ambas, primero por separado y luego en comandita, han desarrollado una tecnología de edición genómica que permite reescribir el genoma y corregir genes defectuosos con un nivel de precisión sin precedentes y de forma muy económica, lo que constituye una revolución biotecnológica de primera. Su trabajo, inspirado en la defensa inmunitaria de las bacterias frente a los virus, abre así una gran esperanza a la terapia génica y al tratamiento de enfermedades, como el cáncer, la fibrosis quística y el Síndrome de Inmunodeficiencia Severa Combinada (la enfermedad de los conocidos como niños burbuja), entre otras.

Y ahora, después de repasar mis adormecidos conocimientos de Genética, trataré de explicar qué diablos es eso de la técnica CRISPR. Los lectores que hayan desdeñado la siempre traicionera lectura en diagonal y se hayan tomado la molestia de haber leído con algún detenimiento el párrafo anterior, habrán notado que he empleado los términos “edición”, “reescribir” y “corregir”, ardid que me pone en el camino de explicarme utilizando como metáfora un procesador de textos.

Representación del código genético

El genoma de un organismo se encuentra en el ADN o, en el caso de algunos virus, en el ARN. La porción de genoma que codifica varias proteínas o un ARN se conoce como gen. El alfabeto que compone los genes en el ADN de todos los seres vivos se compone de tan sólo cuatro letras, que son las iniciales de cuatro bases nitrogenadas distintas: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Las combinaciones de esas cuatro letras conforman palabras y frases de mayor o menor longitud, los genes.  Para seguir entrando en materia, conviene recordar que el genoma humano está contenido en 23 pares de cromosomas y que la secuencia de ADN en el genoma haploide (es decir, en una sola representación por cada par) tiene una longitud total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN que contienen unos 20.500 genes.

Como recordé en una entrada anterior, el principal problema que enfrentaban los genetistas al trabajar con ADN era la excesiva longitud de esta molécula. Una molécula de ADN humano completamente extendida mide unos cuantos centímetros. A escala humana parece poca cosa, pero comparada con cualquier otra molécula presente en los seres vivos es gigantesca. No se podía avanzar gran cosa en el conocimiento del código genético hasta que se descubrieran las tijeras y el pegamento adecuados para cortarla y unir los trozos sueltos. Primero, en 1967, se descubrió el pegamento, una enzima llamada ADN-ligasa que, como su nombre indica, liga fragmentos de ADN, formando una molécula a partir de dos. En 1970 se descubrieron las tijeras para cortar ADN, una familia de proteínas conocidas como endonucleasas de restricción, cada una de las cuales es capaz de reconocer una secuencia característica de nucleótidos dentro de una molécula de ADN y cortarlo en ese punto en concreto.

El descubrimiento de ambas herramientas, las tijeras (endonucleasas) y el pegamento (ligasas), permitió dar un paso gigantesco en la manipulación del ADN. A partir de ese momento, el desarrollo de la ingeniería genética se volvió tan imparable como lento. Quedaba un gran problema por resolver: el “corta-pega” era un trabajo enormemente tedioso que consumía horas y horas de trabajo rutinario que podrían verse reducidas si alguien con ganas de viajar a Suecia encontraba la técnica adecuada.

En 1983, el bioquímico estadounidense Kary Mullis desarrolló una novedosa técnica de biología molecular -la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)- mediante la cual un pequeño fragmento de ácido nucleico puede clonarse varias veces para obtener copias múltiples, algo que resulta de gran utilidad para investigar la evolución, identificar individuos a partir de cantidades mínimas de tejidos, de sangre o de un simple cabello (algo que sabrán muy bien los seguidores de series como Expediente X o CSI), y para diagnosticar enfermedades genéticas. La técnica se hizo muy popular a raíz de la concesión del Nobel de Química de 1993 a Mullis, de manera que científicos de todo el mundo se pusieron manos a la obra a manipular textos que dejan al que sigue como un juego de parvulario. Intenten descifrarlo:

«yquedeademarcarloslosdementaleslaslosmontesidasnoticiasnuestroocupandedefuturograndesinmersosdededeelelelectoralesenenesesaeseespaciosvanespecieestamosapenasinvestiduraachiqueacontecimientoscampocomocomunicaciónmediosconstituyenjuegolaslospactopartoprocesosquequeyvenidas»

¿Difícil, verdad? Es el primer párrafo de esta entrada, pero con las palabras desordenadas y sin espacios, puntos ni comas. Así está escrito el código genético. Es relativamente sencillo reconocer palabras, porque son combinaciones de 27 letras. Ahora bien. Imagínese que el alfabeto que usa está compuesto por solamente cuatro letras y que las palabras que se forman con ellas, los genes, pueden ser relativamente cortas o tremendamente largas. Por más ligasas, polimerasas y endonucleasas que tuvieran a su disposición los genetistas, descifrar el texto para encontrar un gen entre otros 23.500 no era nada fácil. Por eso, hasta hace poco, intervenir con precisión en el ADN cambiando un simple gen requería mucho tiempo y trabajo.

Tecnologías como las nucleasas con dedos de zinc, una especie de tijeras que permiten seleccionar con precisión la parte de ADN que se pretende manipular, comenzaron a cambiar la situación y ya han mostrado su potencial para combatir infecciones como el sida. Sin embargo, estas técnicas siguen siendo caras y difíciles de utilizar en comparación con el CRISPR, el “Word” de la ingeniería genética, que se aplica sobre el genoma y permite añadir, «suprimir o rectificar varios genes a la vez con tal eficacia y simplicidad, y a tal precio de ganga, que ha puesto la edición del genoma humano al alcance de cualquier laboratorio del ramo».

Aunque estoy seguro de que todos mis lectores saben lo que es un palíndromo, me permito recordarlo. Un palíndromo (no conviene confundirse con palimpsesto ¿verdad que no?) es una palabra o frase cuyas letras están dispuestas de tal manera que resulta la misma leída de izquierda a derecha que de derecha a izquierda. Ejemplos: «anilina», «reconocer», «sometemos» o «dábale arroz a la zorra el abad». Puesto que los idiomas están formados por un determinado número de letras (las que componen su respectivo alfabeto) en todos los idiomas existen palíndromos.

¿Qué por qué introduzco esa esdrújula morcilla? Pues porque CRISPR es un acrónimo en inglés de «Cortas repeticiones palindrómicas agrupadas y espaciadas regularmente». Como explicaron sus descubridores, un equipo de investigación de la Universidad de Alicante dirigido por el biólogo Francis Mojica, se trata de una secuencia de ADN bacteriano muy especial, que contiene tramos cortos que se repiten a intervalos regulares y que se leen igual aunque tengan la orientación invertida.

A diferencia del resto de los españoles, que acuden a Santa Pola a veranear, el biólogo Francis Mojica iba allí a investigar. En 1993, cuando analizaba cómo podía sobrevivir una especie de arquea (unos microorganismos parecidos a las bacterias) en las salinas de la localidad alicantina, le pasó lo que a Fleming con la penicilina, que descubrió por casualidad unas extrañas secuencias que se repetían periódicamente en el ADN microbiano. Las bautizó CRISPR y se decidió a indagar; años después, Mojica, que probablemente sabía que algunos investigadores japoneses y holandeses seguían ya la pista desde hacía años, publicó que aquel sistema natural, capaz de cortar y pegar ADN de manera rápida y eficaz, era una defensa de los microbios para protegerse de los virus.

Francis Mojica

Mojica encontró que una zona determinada del genoma de muchos microorganismos, sobre todo arqueas, estaba llena de repeticiones palindrómicas sin ninguna función aparente. Estas repeticiones estaban separadas entre sí mediante unas secuencias denominadas “espaciadores” que se parecían a otras de virus y plásmidos. Justo delante de esas repeticiones y “espaciadores” hay una secuencia llamada “líder”. Estas secuencias son las que se llamaron CRISPR. Muy cerca de este agrupamiento se podían encontrar unos genes que codificaban para un tipo de nucleasas: los genes cas.

La cosa pasó a mayores en 2007 cuando investigadores de la compañía alimentaria Danisco encontraron que los CRIPRS podían alterar la resistencia de la bacteria Streptococcus termophilus a ataques de bacteriófagos. Las implicaciones económicas eran importantes, dado que S. termophilus es una de las bacterias fundamentales en la producción de yogurt. Esas bacterias tienen unas enzimas que son capaces de distinguir entre el material genético de la bacteria y el del virus y, una vez hecha la distinción, destruyen al material genético del virus.

Las bases de este mecanismo no se conocieron hasta más adelante, cuando se mapearon los genomas de algunas bacterias y otros microorganismos. Trabajando juntas, Charpentier y Doudna se inspiraron en el descubrimiento de Mojica para desarrollar una tecnología, que llamaron CRISPR/Cas9, que permite reescribir cualquier genoma con una precisión sin precedentes. Esa herramienta molecular funciona como unas tijeras que son capaces de cortar cualquier molécula de ADN haciéndolo además de una manera muy precisa y totalmente controlada. Esa capacidad de cortar el ADN es lo que permite modificar su secuencia, eliminando o insertando nuevo ADN.

El sistema tiene dos componentes básicos: un trozo de ARN, el mensajero de la información genética, que sirve de guía para identificar el fragmento de ADN que se quiere editar, y una enzima que lo corta. Esta herramienta tiene su origen en un sistema de defensa de las bacterias, que utilizan el CRISPR para integrar el material genético de los virus que les atacan y guardarlo en su propio ADN para reconocerlo y utilizarlo en una próxima infección.

Cuando un virus entra dentro de la bacteria toma el control de la maquinaria celular y para ello interacciona con distintos componentes celulares. Pero las bacterias que tienen este sistema de defensa poseen un complejo formado por una proteína Cas unida al ARN producido a partir de las secuencias CRISPR. Si el material genético del virus interacciona con ese complejo está perdido: el material genético viral es inactivado y posteriormente degradado. Pero el sistema va más allá. Las proteínas Cas son capaces de coger una pequeña parte del ADN viral, modificarlo e integrarlo dentro del conjunto de secuencias CRISPR. De esa forma, si esa bacteria (o su descendencia) se encuentra con ese mismo virus, ahora inactivará de forma mucho más eficiente al material genético viral. Es, por lo tanto, un verdadero sistema inmune de bacterias que, una vez incorporado, se transmitirá de generación en generación.

En 2012 Charpentier y Doudna dieron el paso clave para convertir esa observación biológica en una herramienta molecular útil en el laboratorio. En agosto de este año publicaron un artículo en la revista Science en el que se demostraba cómo convertir esa maquinaria natural en una herramienta de edición programable, que servía para cortar cualquier cadena de ADN in vitro. Es decir, lograban programar el sistema para que se dirigiera a una posición específica de un ADN cualquiera (no solo vírico) y lo cortara.

¿Cómo se edita el ADN con esta tecnología? Todo comienza con el diseño de una molécula de ARN (CRISPR o ARN guía) que luego será insertada en una célula. Una vez dentro, reconoce el sitio exacto del genoma donde la enzima Cas9 deberá cortar. El proceso de editar un genoma con CRISPR/Cas9 incluye dos etapas. En la primera atapa el ARN guía se asocia con la enzima Cas9. Este ARN guía es específico de una secuencia concreta del ADN, de tal manera que, por las reglas de complementariedad de nucleótidos, se hibridará en la secuencia que interesa editar o corregir. Entonces actúa Cas9, que es una enzima capaz de romper un enlace en la cadena de los ácidos nucleicos, cortando el ADN. Se puede decir que el ARN guía actúa de perro lazarillo llevando a Cas9, el ejecutor, al sitio donde ha de realizar su función.

En la segunda etapa se activan al menos dos mecanismos naturales de reparación del ADN cortado. El primero, llamado Indel (inserción-deleción), hace que, después del sitio de corte (la secuencia específica del ADN donde se unió el ARN guía), aparezca o como un hueco en la cadena, o insertada como un fragmento más de la cadena. Esto conlleva a la perdida de la función original del segmento de ADN cortado. El segundo mecanismo permite la incorporación de una secuencia concreta exactamente en el sitio original de corte. Para eso, lógicamente, hemos de darle a la célula la secuencia que queremos que se integre en el ADN.

Así las cosas, podemos concluir que esta herramienta se podrá utilizar para regular la expresión génica, etiquetar sitios específicos del genoma en células vivas, identificar y modificar funciones de genes y corregir genes defectuosos. Las potencialidades son casi inimaginables. Con la tecnología CRISPR/Cas9 se inaugura una nueva era de ingeniería genética en la que se puede editar, corregir, alterar, el genoma de cualquier célula de una manera fácil, rápida, barata y, sobre todo, altamente precisa. Cambiar el genoma significa cambiar lo esencial de un ser, no lo olviden.

La técnica ya se ha probado con éxito en ratones, monos y perros. Los científicos sueñan ya con las aplicaciones médicas del CRISPR , que permitiría curar enfermedades genéticas en la línea germinal -las células sexuales y sus precursoras- y, por tanto, en los hijos, nietos y toda la descendencia futura del individuo tratado con CRISPR. Esto significaría que no solo se solucionaría su mal, sino que se acabaría con la dolencia en su descendencia. CRISPR es una de las pocas esperanzas reales de curar las 3.000 “enfermedades raras” que, pese a su infrecuencia individual, afligen en conjunto a millones de personas en todo el mundo.

Como concluye Science en la presentación de su hallazgo del año, «para bien o para mal, todos vivimos ya en el mundo CRISPR».

El ADN cumple años

Hoy, 28 de febrero, se cumplen sesenta años de la descodificación de la estructura del ADN, el acta fundacional de la revolución biológica más importante desde que un siglo antes Darwin formulara su hipótesis sobre el origen de las especies. 

Los parroquianos del Eagle, un pub de Cambridge desde el que se divisan las torres góticas del King’s College, estaban acostumbrados a que alguno de los excéntricos científicos de la universidad entrara de vez en cuando anunciando que había descubierto “el no va más”. Por eso, cuando el 28 de febrero de 1953 James Watson, un desgarbado científico norteamericano de veinticinco años, y Francis Crick, su jefe inglés ocho años mayor, anunciaron a voces que habían descifrado el secreto de la vida, los parroquianos siguieron bebiendo sus pintas, lanzando dardos y discutiendo acerca de si el primer ministro Churchill era un carcamal cuyo tiempo político ya había pasado. No tenían por qué saber que aquellos dos jóvenes decían la verdad: habían desencriptado la doble hélice, la estructura del ADN, el constituyente básico de los genes. 

Watson y Crick no hicieron ni un solo experimento de laboratorio antes de encontrar la estructura definitiva. Trabajaron con la información disponible, principalmente con los datos que la cristalógrafa Rosalind Franklin -quien habría recibido también el Nobel de no haber fallecido prematuramente en 1958- había obtenido estudiando cristales de ADN, pero también con los datos obtenidos por otros científicos. A lo largo de horas y horas de discusión en la que no faltaron las celebradas en el Eagle, elaboraron un modelo teórico. 

Después construyeron figuras de cartulina que representaban las moléculas y las dispusieron de todas las maneras posibles hasta encontrar una configuración que les pareció satisfactoria. El método con el que descubrieron la estructura del ADN puede compararse en cierto modo con la resolución del cubo de Rubick. El artículo que expuso el sensacional hallazgo a la comunidad científica se publicó el 25 de abril 1953 en la revista Nature y apenas ocupa una página. Así de simple es la estructura del ADN. En 1962, cuando Watson, Crick y su compañero de laboratorio, el neozelandés Maurice Wilkins, recibieron el Nobel, se estaba gestando una nueva especialidad en los laboratorios de Biología Molecular. Era la Ingeniería Genética, la tecnología que permite analizar y manipular el ADN y transferirlo de un organismo a otro.

El principal problema que enfrentaban quienes trabajaban con ADN era la excesiva longitud de esta molécula. Una molécula de ADN humano completamente extendida mide unos cuantos centímetros. A escala humana parece poca cosa, pero comparada con cualquier otra molécula presente en los seres vivos es gigantesca. No se podría avanzar gran cosa hasta que se descubrieran las tijeras y el pegamento adecuados para cortarla y unir los trozos sueltos. Primero se descubrió el pegamento, una enzima llamada ADN-ligasa que, como su nombre indica, liga fragmentos de ADN, formando una molécula a partir de dos. En 1967, gracias al uso de esta enzima, Arthur Kornberg (que había logrado el Nobel de 1959 junto a Severo Ochoa por los experimentos que consiguieron sintetizar la enzima ADN-polimerasa a partir de moléculas de nucleótidos en ausencia de células vivas), logró multiplicar en un tubo de ensayo el ADN de un virus. 

Tres años después se descubrieron las tijeras para cortar ADN, una familia de proteínas conocidas como endonucleasas de restricción, cada una de las cuales es capaz de reconocer una secuencia característica de nucleótidos dentro de una molécula de ADN y cortarlo en ese punto en concreto. El Nobel de Medicina de 1978 fue concedido a los microbiólogos Arber, Nathans y Smith por ese descubrimiento que condujo al desarrollo de la tecnología de ADN recombinante, cuyo primer uso práctico trabajo fue la manipulación del organismo procariota más estudiado por el ser humano, la bacteria Escherichia coli, para producir insulina humana para los diabéticos.

El descubrimiento de esas herramientas, las tijeras (endonucleasas) y el pegamento (ligasas), permitió dar un paso gigantesco en la manipulación del ADN. A partir de ese momento, el desarrollo de la ingeniería genética se volvió tan imparable como lento. Quedaba un gran problema por resolver: el “corta-pega” era un trabajo enormemente tedioso que consumía horas y horas de trabajo rutinario que podían reducirse si alguien encontraba la técnica adecuada. 

Aquí entra en la historia el bioquímico estadounidense, Kary Banks Mullis, muy conocido por la invención de la técnica para amplificar secuencias de ADN y menos conocido por sus heterodoxas opiniones sobre el virus del sida y el cambio climático. Cuando publicó en 1988 su autobiografía Dancing naked in the mind field, Mullis contó que la idea se le ocurrió mientras iba conduciendo por la carretera 128 a través de las suaves colinas de California. Era una cálida noche de mayo de 1983, las ventanillas estaban bajadas y dejaban entrar el penetrante aroma de los castaños californianos. Acurrucada en el asiento del acompañante, su novia dormía profundamente. 

Mullis tenía entonces treinta y nueve años y trabajaba como ingeniero genetista para Cetus, una empresa de biotecnología. Era uno de esos técnicos que se aburrían copiando moléculas de ADN en tubos de ensayo. Era una tarea tediosa porque no había ninguna forma rápida de obtener numerosas copias de un gen perdido en medio de una gigantesca molécula de ADN. Lo que se le ocurrió a Mullis aquella noche fue un método para obtener millones de copias de un segmento de ADN contenido en una molécula mucho más grande.

Todo se basaba en desarrollar una reacción en cadena. No importaba cuán larga fuera la molécula de ADN original, porque el método permitía copiar únicamente el segmento deseado. En el primer ciclo se obtenían dos moléculas a partir de una. En el segundo ciclo se obtenían dos a partir de cada una de las dos copias anteriores, es decir cuatro. En el tercer ciclo el número de copias se duplicaba a ocho y en el siguiente a dieciséis, y así sucesivamente. En unas pocas horas se podía completar una gran cantidad de ciclos y conseguir una cantidad impresionante de copias.

¡Eureka!, exclamó Mullis, y se detuvo en el arcén. Buscó lápiz y papel en la guantera. Calculó que repitiendo el ciclo diez veces se producían unas mil moléculas, repitiéndolo veinte se producía un millón, repitiéndolo treinta, mil millones. “Se me acaba de ocurrir algo increíble”, le dijo a su novia. Ella se removió en el asiento y siguió durmiendo. Mullis reanudó el viaje. Un kilómetro y medio más adelante volvió a detenerse. Estaba empezando a comprender la magnitud de su descubrimiento. Si el método funcionaba, permitiría hacer la cantidad de copias que uno quisiera del fragmento de ADN que uno deseara. Lo usarían todos los laboratorios del mundo. Se haría famoso. Le darían el premio Nobel. Acertó: el Nobel de Química lo recibió en 1993.

El método ideado por Mullis es el PCR (abreviatura en inglés de Reacción en Cadena de la Polimerasa), una técnica usada actualmente de forma tan rutinaria por miles de laboratorios de todo el mundo que hasta los estudiantes pueden realizar sus prácticas con métodos que cuando yo estudié biología eran pura ciencia ficción. Las noticias con ADN se han convertido en cosa de todos los días porque las aplicaciones de esa especie de fotocopiaje genético son innumerables. Una de ellas, frecuentemente usada por paleontólogos y biólogos evolucionistas para recuperar el ADN de restos fósiles y establecer relaciones de parentesco, ha saltado este mes a la prensa gracias a su empleo en la identificación de los restos del desdichado rey inglés Ricardo III. 

No es el primer caso de su empleo para el reconocimiento de las sagas reales, pero esa es una interesante historia que reservo para otro día.

MERCROMINA: CUANDO LAS HERIDAS SE TEÑÍAN DE "COLORAO"

 

Hay recuerdos de la infancia que tienen color. El del primer pupitre era marrón oscuro. El del balón de reglamento era blanco con pentágonos negros. Y el de las rodillas despellejadas era de un rojo intenso, casi escarlata. Bastaba una caída jugando al fútbol, una carrera demasiado ambiciosa por una cuesta o un patinazo sobre el asfalto para que el ritual comenzara siempre de la misma manera: un poco de agua, alguna lágrima —más de indignación que de dolor— y la aparición, casi ceremonial, de un pequeño frasco de mercromina.

Era “colorá”, no roja. La sangre es roja. La mercromina era “colorá”. Aquel líquido “colorao” formaba parte del paisaje doméstico tanto como la aspirina o el termómetro de mercurio. Vivía en el botiquín del cuarto de baño, junto a unas vendas, un rollo de esparadrapo y unas tijeras que jamás cortaban bien. Su misión era sencilla: desinfectar cualquier rasguño digno de ese nombre. Nosotros solo sabíamos dos cosas. La primera era que escocía. La segunda, que escocía bastante menos que el alcohol, cuya sola visión bastaba para provocar una retirada estratégica del paciente.

La mercromina —o mercurocromo, como también se la conocía— llegó a convertirse en uno de los antisépticos más populares del siglo XX. Durante décadas fue el remedio de primeros auxilios por excelencia para las pequeñas heridas de la vida cotidiana. Su éxito fue tal que, en muchos hogares, "echar mercromina" terminó convirtiéndose en sinónimo de desinfectar una herida, del mismo modo que "poner una tirita" acabó designando cualquier apósito adhesivo, aunque no perteneciera a esa marca.

Su historia comenzó en 1918, cuando el médico estadounidense Hugh H. Young y varios químicos vinculados a la Universidad Johns Hopkins desarrollaron un nuevo compuesto con propiedades antisépticas. Lo bautizaron como Mercurochrome, un nombre que combinaba dos de sus características más llamativas: la presencia de mercurio en la molécula y el intenso color que la distinguía de cualquier otro medicamento del botiquín.

Ese color no era un simple capricho estético. Tenía una utilidad muy práctica. Permitía comprobar de un vistazo qué parte de la herida había quedado cubierta por el antiséptico. Hoy estamos acostumbrados a productos transparentes, pero en una época en la que las condiciones de higiene eran mucho más precarias, ver literalmente por dónde había pasado el desinfectante ofrecía una tranquilizadora sensación de seguridad. El problema era que la piel permanecía teñida durante varios días, de modo que un niño con las rodillas completamente rojas exhibía involuntariamente el historial de todas sus aventuras recientes.

Aunque muchos la recuerdan simplemente como "ese líquido rojo", la mercromina tenía detrás una química bastante sofisticada. Su principio activo era la merbromina, un compuesto organomercúrico. Aquí conviene detenerse un momento, porque la palabra mercurio suele despertar una alarma inmediata, y no sin motivo. El mercurio es uno de los metales pesados más tóxicos que existen. Sin embargo, no todas las formas químicas del mercurio se comportan de la misma manera.

El mercurio que contenía la mercromina no era mercurio metálico libre, como el de los antiguos termómetros, ni tampoco metilmercurio, el compuesto responsable de graves intoxicaciones alimentarias como la tristemente célebre enfermedad de Minamata. En la merbromina, el mercurio formaba parte de una molécula orgánica mucho más compleja, cuyas propiedades toxicológicas eran diferentes. Aplicada sobre pequeñas heridas, la absorción por la piel era escasa y el riesgo para el paciente se consideraba muy bajo.

¿Por qué, entonces, terminó desapareciendo? La respuesta ilustra muy bien cómo evoluciona la medicina. Durante buena parte del siglo XX bastaba con demostrar que un producto parecía funcionar y que no producía efectos adversos evidentes. Los estándares actuales son mucho más exigentes. Hoy se requieren ensayos clínicos rigurosos que demuestren no solo que un medicamento es razonablemente seguro, sino también que resulta realmente eficaz y que ofrece ventajas frente a las alternativas disponibles.

A medida que avanzaban los estudios toxicológicos, las autoridades sanitarias comenzaron además a adoptar una política cada vez más restrictiva respecto al uso del mercurio. Aunque la cantidad presente en la mercromina era pequeña y el riesgo de una aplicación ocasional sobre una rozadura era muy reducido, la situación cambiaba cuando el producto se utilizaba repetidamente o sobre quemaduras y superficies extensas de piel lesionada, donde la absorción podía aumentar. En paralelo, fueron apareciendo antisépticos más eficaces y mejor estudiados, como la povidona yodada y, posteriormente, la clorhexidina.

En 1998, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) retiró a la merbromina la consideración de medicamento de venta libre "generalmente reconocido como seguro y eficaz". La decisión no respondía a una oleada de intoxicaciones ni a un descubrimiento repentino de que el producto fuera peligroso. Simplemente, ya no cumplía los criterios científicos modernos y existían alternativas mejores. Poco a poco, la mercromina fue desapareciendo de las farmacias de numerosos países, aunque en otros continuó comercializándose durante algunos años más o fue sustituida por formulaciones que conservaban el color rojo, pero ya no contenían mercurio.

Resulta curioso comprobar hasta qué punto aquel color marcó nuestra percepción de las heridas. Durante generaciones enteras, una rozadura parecía no estar correctamente atendida si no adquiría inmediatamente un tono rojo brillante. Muchos niños llegaban incluso a presumir de sus manchas escarlatas como si fueran medallas obtenidas en el campo de batalla de los recreos. Cuanto mayor era la superficie teñida, mayor parecía la heroicidad de la caída.

También es llamativo que recordemos con tanta claridad el escozor de la mercromina cuando, objetivamente, era bastante más suave que el alcohol etílico que tantas veces se utilizaba como alternativa. Nuestra memoria tiene una curiosa habilidad para exagerar ciertos recuerdos sensoriales. Quizá porque la anticipación del dolor resultaba peor que el dolor mismo, bastaba ver acercarse el frasco rojo para empezar a lamentarse antes incluso de que el algodón tocara la piel.

Hoy sabemos, además, que el propio concepto de desinfectar pequeñas heridas ha cambiado. Para la mayoría de las abrasiones superficiales basta un lavado cuidadoso con agua corriente y jabón, eliminar la suciedad y mantener la zona limpia y protegida. Los antisépticos siguen teniendo su papel, pero ya no se consideran imprescindibles en todas las heridas menores. La medicina moderna ha aprendido que, muchas veces, el mejor aliado de la cicatrización no es el producto más llamativo, sino una limpieza adecuada y dejar que el propio organismo haga su trabajo.

La historia de la mercromina es, en realidad, la historia de muchos medicamentos. No desaparecen necesariamente porque un día descubramos que eran peligrosos o inútiles. A veces simplemente envejecen. La ciencia avanza, aparecen estudios más rigurosos, se desarrollan alternativas mejores y aquello que durante décadas parecía insustituible acaba ocupando un lugar en los museos... o en la memoria colectiva.

CUANDO LOS ÁRBOLES TIENEN SED

 

Este roble sucumbió a la ola de calor de 2022. En lugar de retirarlo, el Jardín Botánico de Kew lo dejó pintado de rojo en su lugar como recordatorio de que el cambio climático ya está causando estragos en los árboles de Gran Bretaña. La ola de calor de 2022 acabó con 400 árboles de Kew, y las predicciones indican que hasta el 50% de los 11 000 árboles que crecen allí podrían ser vulnerables al cambio climático en 2090.

Hace unas semanas escribía en estas páginas sobre los hongos que afectan a los plátanos de paseo y sobre esas pequeñas ramas secas que aparecen de pronto en las aceras como si alguien hubiera pasado durante la noche con unas tijeras de podar invisibles. Desde entonces he seguido paseando temprano por Alcalá de Henares y he observado un fenómeno distinto. Ya no caen solamente ramillas. Ahora aparecen en el suelo ramas gruesas, algunas de varios metros de longitud. No ocurre únicamente en los plátanos. También sucede en olmos, moreras y otras especies habituales del arbolado urbano.

La primera reacción consiste en culpar al viento. Sin embargo, muchas de esas ramas han caído tras noches completamente tranquilas. El responsable hay que buscarlo mucho más arriba, en el cielo, aunque no precisamente porque sople con fuerza, sino porque cada verano parece haber aprendido una nueva manera de secar los árboles.

Durante siglos hemos pensado que una sequía consistía simplemente en que dejaba de llover. Hoy los climatólogos hablan cada vez más de otro fenómeno mucho más inquietante: la sequía cálida, un término que describe una situación muy distinta de la sequía tradicional. No se trata solo de que falte agua, sino de que el calor extremo multiplica los efectos de esa escasez hasta llevar a los árboles al límite de sus posibilidades fisiológicas.

Dos veranos pueden registrar prácticamente la misma cantidad de lluvia. Sin embargo, si uno de ellos es tres o cuatro grados más cálido que el otro, el resultado para los árboles puede ser completamente diferente. El incremento de la temperatura convierte una sequía soportable en una carrera hacia el colapso. Para entender por qué sucede hay que recordar que los árboles, aunque inmóviles, llevan millones de años utilizando un sofisticado sistema de aire acondicionado.

Las raíces absorben agua del suelo y la envían hacia las hojas a través del xilema, una red de conductos microscópicos que, sumados, alcanzaría varios kilómetros de longitud en un solo árbol adulto. Allí el agua se evapora por unos diminutos poros llamados estomas. Igual que el sudor enfría nuestra piel al evaporarse, esa evaporación mantiene las hojas varios grados por debajo de la temperatura del aire.

El sistema funciona de maravilla... mientras haya agua suficiente. Los investigadores lo comprobaron hace apenas unos años con el álamo de Fremont (Populus fremontii), una especie que crece junto a los ríos del suroeste de Estados Unidos. Durante la extraordinaria ola de calor que sufrió Arizona en 2023, cuando el termómetro superó los 48 °C, estos árboles consiguieron mantener sus hojas entre dos y cinco grados más frías que el aire circundante. Su refrigeración natural seguía funcionando incluso bajo un calor casi insoportable.

El problema aparece cuando el depósito empieza a vaciarse. A medida que aumenta la temperatura, la atmósfera desarrolla una enorme capacidad para extraer agua de las hojas. Los botánicos miden este fenómeno mediante el llamado déficit de presión de vapor, una expresión un tanto complicada para describir algo muy sencillo: la sed del aire.

El aire caliente puede contener mucho más vapor de agua que el aire frío. Si esa humedad no existe, intenta obtenerla allí donde puede. Y el lugar más accesible son las hojas de los árboles. Cuanto más elevada es la temperatura, más intensamente "tira" el aire del agua contenida en ellas. El árbol transpira cada vez más deprisa, mientras las raíces son incapaces de reponer las pérdidas con la misma velocidad.

Por eso una sequía cálida resulta mucho más dañina que una sequía convencional. No basta con que llueva poco. El propio aire se convierte en una gigantesca esponja que acelera la deshidratación de toda la vegetación. Ante esa situación, el árbol hace lo único que puede hacer: cierra parcialmente sus estomas para ahorrar agua.

Pero toda solución tiene un precio. Al cerrarlos también deja de entrar dióxido de carbono. La fotosíntesis disminuye, la fabricación de azúcares se ralentiza y el árbol dispone de menos energía para crecer, reparar tejidos o defenderse de insectos y enfermedades. Es como un corredor de maratón obligado a continuar la carrera respirando a través de una pajita.

Mientras tanto, las hojas siguen calentándose. Cada especie posee un límite térmico a partir del cual la maquinaria fotosintética comienza a sufrir daños irreversibles. Ese margen de seguridad puede desaparecer con sorprendente rapidez. Un estudio reciente demostró que apenas setenta y dos horas con escasa humedad en el suelo bastaban para que las hojas de algunos álamos dejaran de refrigerarse. Las hojas, que normalmente eran más frías que el aire, pasaron a estar más calientes que la propia atmósfera.

Los problemas no terminan ahí. Dentro del árbol circula una columna continua de agua sometida a una tensión enorme. Cuando el suelo está demasiado seco, esa tensión aumenta hasta que aparecen diminutas burbujas de aire en el interior del xilema. El fenómeno recibe el nombre de cavitación y recuerda a lo que ocurre en las instalaciones de calefacción cuando se forman bolsas de aire y es necesario purgar los radiadores. Ocurre, sin embargo, que un árbol no puede llamar al fontanero.

Cada una de esas burbujas bloquea el paso del agua. Si se acumulan suficientes, algunas ramas dejan de recibir suministro y comienzan a secarse. En ocasiones el árbol opta por una estrategia desesperada: sacrificar parte de su copa para reducir el consumo de agua y salvar el tronco principal. Los fisiólogos vegetales llaman a este proceso segmentación hidráulica. Nosotros simplemente vemos una gran rama desplomada sobre la acera.

La historia, además, no termina cuando acaba la ola de calor. Los árboles pueden arrastrar durante años las consecuencias del estrés sufrido. Han consumido buena parte de sus reservas, crecen menos, producen menos hojas y quedan mucho más expuestos a insectos perforadores, hongos y bacterias oportunistas. Algunos sobreviven un verano especialmente duro para morir dos o tres años después, cuando una nueva sequía encuentra ya exhausto un organismo que nunca llegó a recuperarse del todo.

Los árboles urbanos afrontan todavía un desafío adicional. Viven rodeados de asfalto, hormigón y edificios que almacenan calor durante el día y lo liberan lentamente por la noche. Es el conocido efecto de isla de calor urbana. Mientras un bosque puede refrescarse al caer el sol, una avenida continúa irradiando calor hasta bien entrada la madrugada. Los árboles apenas disponen de horas para recuperarse antes de que comience otro día abrasador.

No es extraño que las especies que plantamos hace cincuenta o cien años empiecen a mostrar signos de agotamiento. Evolucionaron en un clima donde las temperaturas superiores a cuarenta grados constituían una rareza. Hoy forman parte habitual de muchos veranos españoles.

Quizá dentro de unas décadas nuestros nietos paseen por calles sombreadas por árboles diferentes. No porque alguien haya decidido cambiar el diseño de los jardines, sino porque el clima habrá ido seleccionando silenciosamente las especies capaces de sobrevivir.

Mientras tanto, cada rama caída que encontramos en una acera cuenta una historia mucho más compleja de lo que parece. No habla únicamente de un árbol viejo o de una tormenta reciente. Habla de un organismo que lleva años luchando contra un enemigo invisible: un aire cada vez más cálido y cada vez más sediento.

¿Habrá que cambiar los árboles de nuestras ciudades?

La pregunta ya no pertenece únicamente al ámbito de la jardinería municipal. Se la hacen ecólogos, ingenieros forestales y responsables de planificación urbana de media Europa. Si el clima del centro de la Península se parece cada vez más al que hace medio siglo era propio del sur, ¿tiene sentido seguir plantando exactamente las mismas especies?

No existe una respuesta sencilla. Muchos de los árboles que hoy dan carácter a nuestras calles —plátanos de paseo, olmos, moreras, tilos o castaños de Indias— proporcionan una sombra excelente y forman parte del paisaje sentimental de varias generaciones. Pero algunos empiezan a mostrar signos crecientes de estrés durante los veranos más extremos. No significa que vayan a desaparecer mañana, sino que cada ola de calor deja tras de sí un pequeño peaje: ramas secas, crecimiento más lento, mayor vulnerabilidad frente a hongos e insectos y una mortalidad que, poco a poco, comienza a aumentar.

Al mismo tiempo, otras especies parecen desenvolverse mejor bajo las nuevas condiciones. Algunas proceden del ámbito mediterráneo, como las encinas, los alcornoques o los algarrobos; otras llevan décadas cultivándose en nuestras ciudades y muestran una notable resistencia al calor y a la escasez de agua, como los almeces, las sóforas o determinadas falsas acacias. Ninguna constituye una solución universal. Cada una presenta ventajas e inconvenientes relacionados con el crecimiento, las raíces, la sombra, los alérgenos o el mantenimiento.

La estrategia más sensata probablemente no consista en sustituir unas especies por otras, sino en aumentar la diversidad. Una ciudad dominada por una sola especie es mucho más vulnerable a una enfermedad emergente o a un cambio climático rápido que otra donde conviven decenas de ellas. La historia lo demuestra. La grafiosis transformó para siempre los olmedales europeos; el chancro coloreado está reduciendo las poblaciones de plátano en numerosos países; la procesionaria aprovecha inviernos cada vez más suaves para expandirse por nuevos territorios.

Quizá la mejor lección que nos están dando las ramas caídas de este verano sea precisamente esa. Los árboles no son simples elementos decorativos que se colocan junto a una acera. Son organismos vivos que responden, casi día a día, a las condiciones ambientales. Y cuando empiezan a fallar de forma simultánea en miles de calles, no están enviando únicamente una señal sobre su propia salud. Están actuando como uno de los indicadores más visibles y silenciosos del cambio climático.